《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Using PBPK to Simulate Target Biopredictive Dissolution Profiles for Long-Acting Injectables - Where to Begin With Critical Bioavailability Attributes?
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本文综述聚焦长效注射剂生物预测溶出方法开发的关键挑战。作者运用基于生理的药动学模型，以甲基强的松龙醋酸酯为模型药物，量化了影响其体内吸收的关键生物利用度属性，如粒径、溶解度、扩散层厚度、扩散系数和储库体积，并由此模拟了目标溶出谱，旨在为建立更贴合体内环境的体外溶出测试设计空间提供科学起点。
引言
长效注射剂因其能显著提高患者用药依从性，在精神病、艾滋病和痴呆症等多种需长期治疗的疾病管理中备受关注。与口服制剂相比，长效注射剂可降低死亡率与再住院率。这类制剂通常通过皮下或肌肉注射给药。注射后，初始会有一个药物“突释”进入血液，随后在肌肉或脂肪细胞间形成一个药物“储库”，药物从中以受控的速率缓慢释放入全身循环，其释放速率依赖于制剂和生理学上的关键生物利用度属性，如图1所示。本研究的模型药物甲基强的松龙醋酸酯是一种难溶性皮质类固醇，其长效作用主要源于药物自身的缓慢溶出。然而，影响其在体内溶出的许多关键参数，如有效粒径和溶解度，往往是未知的，这使得建立能够准确预测体内行为的生物预测体外溶出测试充满挑战。
研究方法
研究采用了符合欧洲药品管理局指南的系统性工作流程，如图2所示，利用GastroPlus软件进行基于生理的药动学建模与模拟。整个过程分为七个步骤：
- 1.
处置分析：首先利用甲基强的松龙琥珀酸钠的静脉注射数据，建立药动学模型以估算分布和清除等处置参数，用于后续的肌肉注射模型。
- 2.
制剂输入参数收集：全面收集甲基强的松龙醋酸酯的理化性质、关键制剂属性及生理生物利用度属性参数，作为基线模型的输入值。
- 3.
基线模拟：使用所有收集到的输入参数进行初始的肌肉注射药时曲线模拟，并与观察到的体内数据进行比较。基线模拟显示，其预测的血浆峰浓度远高于观察值，表明模型需要修正。
- 4.
参数敏感性分析：对扩散系数、平均粒径、溶解度和储库体积这四个关键属性进行敏感性分析，结果显示粒径对峰浓度、达峰时间和药时曲线下面积的影响最为显著。
- 5.
模型修正与精修：针对五个关键生物利用度属性，基于文献和预测值，为每个属性设定高、低两个水平的合理估计值，生成一系列修正模型。这包括：
- •
溶解度和扩散系数估计：探索了甲基强的松龙醋酸酯的预测水溶性和甲基强的松龙在缓冲液中的更高溶解度两种情景，以及两种不同的扩散系数。
- •
粒径/粒径分布估计：使用了从文献中获取的未稀释制剂的实测粒径分布，以及基于颗粒可能发生聚集而设定的500微米的平均粒径估算值。
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扩散层厚度估计：设定了500微米和1厘米两个水平，分别基于流体动力学理论和先前长效注射剂模型的先例。
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储库体积估计：考察了软件默认计算的8.5毫升和基于文献缩小的1毫升两种体积，并探讨了炎症因素的影响。
- 6.
模型评估与筛选：通过视觉评估和统计指标对生成的系列模型进行评估。评估指标包括平均折叠误差、绝对平均折叠误差以及对药动学参数的折叠误差。最终，四个模型因其预测值在观察值的2倍误差范围内而被选中，分别标记为模型A、B、C、D，如图3所示。这些模型使用了不同但合理的参数组合，凸显了确定关键属性合理值的重要性。
- 7.
溶出谱生成与外部验证：基于筛选出的四个模型，生成其模拟的体内溶出曲线，作为目标溶出谱，如图4所示。模型A和C在1200小时内达到或接近100%药物溶出，而模型B和D在同一时间内仅达到约80%溶出。此外，研究还使用了一个来自类风湿性关节炎患者的独立临床数据集对模型C进行了外部验证，结果表明模型C能较好预测患者多剂量给药后的血药浓度数据，如图5所示，进一步支持了其临床相关性。
研究结果与讨论
研究表明，粒径和扩散层厚度是对模型预测影响最大的关键生物利用度属性。当使用实测的、含有大量小颗粒的粒径分布时，需要结合非常大的扩散层厚度才能获得合理的预测；而当假设有效粒径为更大的500微米时，结合与其粒径相匹配的扩散层厚度也能得到良好的预测。这暗示体内有效的颗粒可能因聚集而大于原始粒径，且其周围的流体环境是低速、扩散主导的。溶解度的不同设定也会影响预测的峰浓度，但甲基强的松龙醋酸酯与代谢产物甲基强的松龙在输入参数上的差异对模拟结果影响不大。储库体积和炎症因子对药动学参数的影响相对较小。
结论与意义
本研究通过基于生理的药动学建模，系统地探讨了影响长效注射剂甲基强的松龙醋酸酯体内吸收的关键生物利用度属性。研究成功生成了多个在合理参数范围内、能良好拟合体内数据的目标溶出谱，为开发生物预测体外溶出测试方法提供了关键的设计空间。结果表明，为了模拟体内缓慢的溶出过程，体外测试可能需要创造低速流动的环境，并使用更大的有效粒径和扩散层厚度条件。目前美国食品药品监督管理局数据库中的溶出方法在90分钟内即可溶出近90%的药物，与模拟出的长达数周甚至数月的体内溶出过程相去甚远，凸显了开发更具生物预测性、且能用于质量控制的溶出方法的迫切性。这项工作为建立更贴合体内实际情况的长效注射剂溶出测试策略奠定了重要的基础。
