《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Model-Based Meta-Analysis of Objective Response Rate and Survival Endpoints to Compare PD-1 and PD-L1 Treatment Outcomes in Non-Small Cell Lung Cancer
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本文通过两阶段模型荟萃分析（MBMA），系统评估了PD-(L)1抑制剂对转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的疗效影响，首次量化了客观缓解率（ORR）与生存终点（OS/PFS）的关联，并模拟了PD-1与PD-L1抑制剂的头对头比较。结果显示，ORR是OS和PFS的显著预测因子，且PD-1抑制剂在数值上略优于PD-L1抑制剂，但差异未达统计学显著性。该研究为利用早期试验ORR数据指导晚期试验设计、评估新疗法差异潜力提供了循证决策框架。
1 引言
转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的治疗已进入免疫治疗时代，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂作为单药或联合化疗已成为标准疗法。总生存期（OS）是肿瘤药物的金标准终点，但因其随访期长、易受后续治疗干扰，常使用无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）作为替代终点。然而，这些终点与OS的一致性仍存在不确定性，且不同药物类别、治疗方案和患者特征可能影响其关联。
为整合跨研究的异质性数据并间接比较不同治疗方案，本研究采用模型荟萃分析（MBMA）框架，扩展了先前仅针对PD-1抑制剂的工作，全面评估了广泛PD-(L)1抑制剂（单药或联合方案）对ORR、PFS和OS的影响，探索了短期终点（ORR）与长期终点（OS、PFS）的关系，并比较了PD-1与PD-L1抑制剂在mNSCLC中的疗效差异。
2 方法
2.1 模型框架
本研究采用顺序两阶段MBMA方法：第一阶段使用混合效应逻辑回归模型分析ORR，评估治疗方案特异性效应及临床协变量的影响；第二阶段使用基于数字化Kaplan-Meier曲线的混合效应半参数比例风险模型，分别建立OS和PFS模型，并以治疗方案类型、协变量和ORR作为输入。
2.2 数据集开发
分析数据来源于Certara CODEX PD-(L)1实体瘤临床结局数据库，最终纳入114项mNSCLC研究。ORR数据集优先选择PD-L1表达分层数据，生存数据集通过插值和缺失值填补处理数字化生存曲线。关键协变量包括PD-L1表达水平、年龄、性别、种族、鳞状组织学、治疗线数、ECOG PS评分等，缺失数据采用随机森林算法进行填补。
2.3 模型构建
ORR模型采用混合效应逻辑回归，描述主要分析时点的客观缓解比例。最终模型纳入了46种独特治疗方案效应，PD-L1表达对ORR的影响依治疗方案类型而异（PD-1单药为二次函数，PD-L1单药为线性），同时包含治疗线数、鳞状组织学（仅化疗）等协变量效应。
OS与PFS模型采用类似Cox比例风险模型的半参数方法，包含非参数时间依赖性参考风险和治疗类型特异性ORR效应。OS模型还包括ECOG PS评分=0（非化疗方案）、亚洲人种比例（全局ORR斜率效应）、鳞状组织学（化疗）等协变量；PFS模型因Kaplan-Meier曲线存在交叉（免疫治疗与化疗），特别针对化疗估计了时间依赖性风险偏移，并纳入了PD-(L)1单药的独立风险截距偏移、ECOG PS评分=0（全局效应）和鳞状组织学（化疗）效应。
2.4 模拟分析
基于最终模型，对关键头对头比较进行了模拟，预测ORR比值比（OR）及OS/PFS风险比（HR），并计算了包含残差变异性的假设性试验的成功概率（优效性、非劣效性等）。
3 结果
3.1 数据集
共纳入114项研究（ORR分析），其中87项报告OS，88项报告PFS。
3.2 模型结果
ORR模型显示，PD-L1表达水平升高与ORR提高相关，且这种效应在PD-1单药治疗中最显著。一线治疗比例高与更高的ORR相关，化疗方案中鳞状组织学比例高亦与更高ORR相关。
OS模型中，ORR是OS风险的显著预测因子，且关系因治疗方案类型（如PD-(L)1单药、联合化疗等）而异。ECOG PS评分=0（非化疗）比例高与更低的死亡风险相关，亚洲人种比例高与更优的ORR-OS斜率相关，化疗方案中鳞状组织学比例高与更高的死亡风险相关。
PFS模型同样确认了ORR的预测作用，并针对化疗方案估计了时间依赖性风险偏移。模型显示，PD-(L)1单药治疗存在独立于ORR的额外风险截距偏移。ECOG PS评分=0比例高与更长的PFS相关，化疗方案中鳞状组织学比例高与更短的PFS相关。
3.3 模拟结果
对于已批准的PD-1与PD-L1抑制剂的模拟比较，ORR、OS和PFS结局在数值上均倾向于PD-1抑制剂，但预测差异均未达到统计学显著性。例如，在匹配一线高PD-L1表达人群的假设试验中，帕博利珠单抗（PD-1）对比阿特珠单抗（PD-L1）的OR比值比（OR）为1.39（95% CI: 0.94–2.05），OS HR为0.87（95% CI: 0.69–1.02），PFS HR为0.83（95% CI: 0.67–1.03）。
在PD-L1低表达人群中，PD-(L)1抑制剂联合化疗对比单药在ORR和PFS上显示出统计学优效性，但在OS上仅呈数值优势趋势。
预测的OS和PFS曲线在PD-1与PD-L1治疗间相似，PFS预测精度高于OS。基于OS的成功概率计算显示，PD-1与PD-L1单药头对头试验最可能的结果是非劣效性；在PD-L1高表达人群中，PD-1显示优效性的概率略有增加，但仍低于25%。
此外，PFS模型揭示了时间依赖性风险：在治疗早期（如前3个月），帕博利珠单抗（联合或不联合化疗）相对于化疗的PFS HR显著下降，反映了免疫治疗中可能出现的假性进展现象。
4 讨论
本研究建立的MBMA平台系统评估了广泛PD-(L)1抑制剂的疗效，并量化了不同治疗方案类型下ORR与生存终点的特异性关联。分析提示，在跨研究比较时需考虑PD-L1表达水平、ECOG PS评分、鳞状组织学（化疗）、亚洲人种比例、治疗线数和治疗方案类型等协变量的影响。
ORR被证实是OS和PFS风险的关键预测因子，且其关系强度因治疗方案类型而异。值得注意的是，在OS和PFS模型中，PD-1与PD-L1抑制剂在ORR-生存关系上共享同一参数，表明两者在将肿瘤缓解转化为长期结局方面具有高度相似性。
模拟分析支持PD-1与PD-L1抑制剂在mNSCLC中的疗效总体相似，这与两者均显示临床获益并获批准的现状一致。数值上PD-1在PD-L1高表达人群中略占优势，可能源于其阻断PD-L1和PD-L2的双重机制。联合化疗可显著改善ORR和PFS，但对OS的改善有限，可能与化疗相关毒性有关。
本研究的局限性包括部分治疗方案数据有限、仅使用汇总水平数据、存在较高的研究间异质性等。尽管如此，该模型为利用早期ORR数据预测晚期试验结局、评估新疗法差异化潜力、指导试验人群选择和样本量计算等提供了有价值的量化工具，未来可扩展至更多治疗方案和适应症。
