《JOURNAL OF FOOD SCIENCE》：Solid Dispersions as a Tool for Innovation in the Food Industry: A Path From Pharma to Food
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本综述系统梳理了固体分散体（SD）技术从制药领域向食品工业扩散的创新历程。文章深入剖析了SD在提高水溶性差化合物的溶解度、稳定性及生物利用度方面的核心机制，并重点探讨了从合成载体（如PVP、Eudragit）到天然载体（如壳聚糖、环糊精、κ-卡拉胶）的演变趋势。综述不仅总结了SD在药物、营养保健品中的成熟应用，更前瞻性地展望了其在功能食品配料、天然色素、风味保持、创新包装和Pickering乳液等食品新兴领域的巨大潜力，为开发可持续、消费者导向的现代食品体系创新提供了关键技术路径。
固体分散体技术导论
固体分散体（Solid Dispersion, SD）是一种通过将水溶性差的活性化合物分散在亲水性固体载体中来提高其溶解度的技术。自20世纪60年代提出并在70年代被正式命名以来，SD已在制药工业中被广泛认可为开发稳定高效药物制剂的重要方法。SD通常涉及至少两种组分，最常见的是疏水性结晶活性化合物和亲水性载体（通常为聚合物），其中活性化合物在聚合物基质中达到分子水平的分散，形成无定形结构。
SD技术根据其发展历程可分为数代。第一代使用结晶载体，形成低共熔混合物；第二代引入无定形载体，提高了活性化合物的溶出速率，但面临着过饱和状态下沉淀和重结晶的挑战；第三代SD使用具有乳化特性的载体或混合了无定形聚合物和乳化剂，进一步提高了溶出速率并改善了物理化学稳定性；第四代涉及使用疏水性或可膨胀聚合物来控制半衰期短的活性化合物的释放；近年来的研究还提出了由一种或多种疏水性活性化合物分散在包含两种以上聚合物的载体中组成的第五代多组分SD。此外，根据分散类型，SD还可分为二元SD、三元SD和固体表面分散体。
化学系统与分子相互作用的核心作用
一个成功的SD配方，其组分选择至关重要，这直接影响着活性化合物的释放动力学、物理稳定性和机械性能。关键组分包括载体、活性成分和表面活性剂。
潜在的SD载体材料主要分为聚合物材料（如PVP、PVA、PEG、纤维素衍生物、树胶、环糊精、果胶）、糖类（如葡萄糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、木糖醇）及其他（如尿素、季戊四醇、羟基烷基呫吨）。其中，聚合物载体应用广泛，其亲水性（特别是两亲性）可以增强颗粒润湿性，从而提高水溶性。载体需具有高玻璃化转变温度（Tg）以确保储存期间的物理稳定性，同时在加工温度下具备合适的热学和流变学性质。
活性成分多为水溶性差的化合物，必须与载体相容以确保良好的相互作用。目前，大多数关于活性成分的进展集中在常规药物上，已有多种SD系统在医药市场商业化，例如用于治疗HIV/AIDS的洛匹那韦/利托那韦、抗真菌药伊曲康唑、降血脂药非诺贝特以及抗炎药塞来昔布。
表面活性剂用于增强活性化合物的溶出速率并改善其物理稳定性，同时有助于活性化合物在载体材料中的均匀分散。常用的表面活性剂包括Tween、Span、月桂基硫酸钠、Gelucire、泊洛沙姆、聚甘油脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
组分间的分子相互作用是SD形成和性能稳定的基础。其增溶机制主要依赖两个原理：一是“弹簧”效应，即活性化合物无定形化后，在溶液介质中实现过饱和溶出，导致比晶型更快、更高的溶解；二是“降落伞”效应，即所用聚合物能稳定过饱和状态，通过抑制活性化合物重结晶，维持其在溶液介质中的溶解状态（液-液相分离）。氢键是最常见的相互作用，当活性化合物含有羟基或羰基等极性官能团时，可与含有互补极性部分的亲水性载体形成氢键，从而限制分子流动性，阻碍活性化合物的成核和晶体生长。此外，根据载体和活性化合物的化学性质，还可能形成离子相互作用、疏水相互作用等。
理解这些分子相互作用对于预测被包埋化合物的溶解度、稳定性和释放机制至关重要。近期研究利用分子模拟来预测活性化合物与载体之间的相容性和相互作用，为设计稳定的SD系统提供了理论指导。
制备方法纵览
SD的物理化学性质受制备条件的影响，这些条件对于促进氢键相互作用和实现活性化合物从结晶态向无定形态转变至关重要。SD的制备方法主要有熔融法、溶剂蒸发法以及熔融-溶剂混合法。
熔融法是最直接的方法，但存在高温导致组分降解或诱发副反应（如美拉德褐变反应）的缺点。该方法可通过简单熔融、热熔挤出或熔融附聚来实现。溶剂蒸发法通过在较低温度下溶解和混合聚合物与活性化合物于共同溶剂中，然后蒸发溶剂来避免热降解问题，但完全去除有机溶剂是一大挑战。该方法包括真空干燥、旋转蒸发和喷雾干燥，其中喷雾干燥是一种可连续生产微米至纳米级颗粒的吸引人的方法。熔融-溶剂混合法则旨在结合两种方法的优点，但活性化合物的使用量受到限制。
此外，还有一些专利技术，如基于高融合能和高剪切混合的Kinetisol分散技术，以及使用特殊双螺杆挤出机的Meltrex技术。较少使用的方法包括超临界抗溶剂（SAS）技术。
固体分散体的演进历程
多年来，SD技术不断演进，其应用领域也从制药业逐步扩展到化妆品、营养保健品和食品行业。这一演进可大致分为四个主要阶段。
第一阶段代表传统的药物SD，主要专注于使用合成亲水载体（如PVP、PEG、Eudragit）改善难溶性药物的溶解度和溶出速率。第二阶段，向更安全、可生物降解和生物相容性更好的替代品转变，引入了天然聚合物（如壳聚糖、明胶、麦芽糊精），从而增强了溶解度和生物相容性。第三阶段标志着SD技术扩展到营养保健品领域，用于提高白藜芦醇、槲皮素、番茄红素等生物活性化合物的生物利用度，这顺应了消费者对高效天然健康补充剂日益增长的需求。第四阶段也是最近阶段，反映了SD与食品行业的融合，重点关注姜黄素、风味物质和植物蛋白等天然化合物。在此背景下，SD不仅提高了溶解度和稳定性，还能够掩蔽不良气味、保留风味，这些关键功能支持了清洁标签倡议和创新功能食品的开发。
制药领域：从合成载体到天然载体
制药领域拥有大量关于SD技术的文献，许多主要公司已将其纳入生产工艺。在2010年至2020年间，美国FDA批准了超过20种此类药品。早期产品使用合成载体，如PVP及其衍生物（PVPVA）、聚甲基丙烯酸酯衍生物（Eudragit）、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-PEG接枝共聚物（Soluplus）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）和PEG。PVP因其在水和有机溶剂中的高溶解性、与药物形成稳定无定形基质的能力以及提高生物利用度的作用而被广泛使用。尽管其突出地位有所下降，PVP仍然重要。其他广泛使用的合成聚合物还包括Eudragit和Soluplus，它们为靶向药物释放和先进应用提供了多种选择。
总体而言，基于合成载体的SD提高了溶解度和溶出速率，克服了疏水性药物的挑战，并提高了口服生物利用度。然而，市场向天然产品转变的趋势推动了天然载体等效物的研究。天然聚合物因其广泛的适用性、无毒性和可负担性而成为合成聚合物的可行替代品。近期研究探索了各种天然聚合物作为SD载体，包括碳水化合物（如麦芽糊精）、天然树胶及其衍生物（如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、海藻酸钠）、蛋白质（如壳聚糖、乳清蛋白分离物、酪蛋白）以及其他（如糖类和多孔淀粉）。使用天然聚合物不仅符合可持续发展目标和监管要求，也满足了消费者对更安全辅料的期望。
营养保健品领域：连接药物与食品的桥梁
营养保健品结合了营养和药用特性，由于其健康益处近年来引起了极大关注。然而，许多营养保健品面临水溶性低、生物利用度差和不稳定的挑战。在克服这些限制的各种策略中，SD技术脱颖而出，成为一种有前景的解决方案。
SD技术已有效提高了白藜芦醇、维生素D、芹菜素、姜黄素、番茄红素和一些脂肪酸等多种活性化合物的溶解度、吸收和功效。虽然一些研究仍在使用传统的合成聚合物开发SD配方，但主流趋势是使用全天然成分生产SD以满足市场需求。用于营养保健品的合成载体SD采用了与药物配方相同的常规聚合物。例如，研究表明，与Eudragit结合的SD可显著提高白藜芦醇的溶解度、溶出速率以及口服和胃肠道吸收。同样，Eudragit也用于包含积雪草提取物的SD，取得了优异的溶解度曲线。SD技术也成功应用于提高维生素D3、姜提取物、紫檀芪和杨梅素的生物利用度。其他合成载体如Pluronic F127、PEGs、HPMC和HPMCAS也在不同营养保健品配方中显示出改善溶解度和稳定性的效果。
另一方面，天然聚合物在营养保健品应用中的研究也取得了显著进展。例如，以阿拉伯半乳聚糖为载体的姜黄素SD降低了姜黄素的结晶度，显著提高了其溶解度和生物利用度。以β-环糊精为载体的番茄红素SD显示出水溶性的大幅提升以及热稳定性和光稳定性的显著改善。以木糖醇或赤藓糖醇为载体的橄榄苦苷SD不仅提高了溶出速率，还能有效掩蔽不良风味，并显示出在疾病模型中的潜在应用价值。壳聚糖作为天然载体，在SD中显著提高了松香酸和槲皮素的溶解度，并增强了其生物活性。微晶纤维素、裙带菜多糖和α-糖基化甜菊糖等天然载体也因其生物基性质和开发先进营养保健品的潜力而被研究。
尽管取得了进展，科学界仍在不断完善配方，努力开发更高效的递送系统，并探索SD技术在食品领域的更广泛应用潜力。
食品领域：新兴应用
近年来，SD技术已进军食品领域，强调使用天然聚合物，这主要是为了满足法规要求。在此背景下，SD的有效性可以克服多种食品成分的限制，改善其水溶性、掩蔽不良风味、提供稳定的色泽，并提高天然色素的相容性。
为封装疏水性物质，业界已开发出多种策略，但各有局限。SD技术为食品应用提供了独特的优势。近期研究强调，与传统方法相比，SD在增强风味保留方面效果显著。将疏水性风味物质包埋于PVP和双糖中，能最大程度减少干燥和储存期间的风味损失。同样，使用无定形双糖的SD能保留大部分风味，而将其掺入传统的油/水乳液中则会导致大量损失。这些研究表明SD是保存风味的优越方法。
多种植物提取蛋白和类胡萝卜素因其不良气味和低水溶性而在食品工业中面临应用挑战。传统封装方法可能导致蛋白质变性。近期研究强调了基于SD的配方，例如，豌豆蛋白分离物与阿拉伯胶和麦芽糊精或环糊精有效配制的SD，提高了溶解度，减轻了不良风味，并保持了功能性。棕榈仁硬脂和三硬脂精等亲脂性甘油三酯也与酪蛋白进行了研究，展示了蛋白质载体在食品应用中的潜力和局限性。此外，啤酒花提取物成分六氢合蛇麻酮和苹果树皮中的根皮素也分别与PVP和甜菊糖苷作为载体成功配制，两者都侧重于提高这些活性化合物的水溶性。
类胡萝卜素是具有营养和着色价值的疏水性化合物，但其稳定性存在问题。传统封装技术存在局限，这推动了先进封装技术的发展和其他行业有效技术的采用。使用SD可以提高β-胡萝卜素和姜黄素的水溶性。此外，使用HPMCAS-HF和单月桂酸山梨坦制备的β-胡萝卜素、姜黄素和番茄红素SD显示出增强的抗氧化活性和生物相容性，体内试验表明其能减少氧化应激和肝损伤。从不同角度看，SD技术为开发有效的天然色素解决方案开辟了新途径。近期工作通过提出用于食品应用的水分散性姜黄素基SD色素系统，探讨了这一主题。使用天然聚合物的SD为提高类胡萝卜素溶解度和为食品工业创造稳定的天然色素提供了强有力的解决方案。
另一个创新应用是将SD配方整合到食品包装的聚合物薄膜中。用天然载体甜菊糖苷制备的姜黄素SD增强的淀粉薄膜显示出改善的生物学和物理性能。最近，κ-卡拉胶薄膜中掺入姜黄素SD，增强了薄膜的机械性能，并为橄榄油提供了抗氧化、抗菌和非迁移性保护。此外，基于κ-卡拉胶的SD还作为新型Pickering稳定剂，生产出具有类似轻质蛋黄酱特性、延长保质期并增强健康与功能的乳液。类似地，果胶基SD也被用于生产具有定制质地和颜色特性的稳定Pickering乳液。
综上所述，SD技术在食品领域的应用正不断拓展，从改善原料性能到开发创新产品和包装，展现出广阔的前景。未来的研究需要整合感官评价，并解决技术、监管和配方性能方面的差距，以确保开发出消费者可接受的、高质量的创新产品。
