《The Lancet Neurology》：A path to preventing cognitive impairment due to Alzheimer's disease: initiatives beginning in the USA
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阿尔茨海默病抗体治疗清除淀粉样斑块延缓认知衰退，现评估未受影响但携带生物标志物的健康人群安全性及疗效，成功将加速预防性疗法审批，需推进血检技术、政策调整及公平可及性。
埃里克·M·雷曼（Eric M Reiman）| 罗伯特·C·亚历山大（Robert C Alexander）| 杰西卡·B·兰鲍姆（Jessica B Langbaum）| 保罗·S·艾森（Paul S Aisen）| 尼古拉斯·阿什顿（Nicholas Ashton）| 阿利雷扎·阿特里（Alireza Atri）| 保拉·巴尔巴里诺（Paola Barbarino）| 戈尔迪·S·伯德（Goldie S Byrd）| 霍华德·H·费尔德曼（Howard H Feldman）| 尼科尔·R·福勒（Nicole R Fowler）| 瓦伦蒂娜·吉萨伊斯（Valentina Ghisays）| 乔舒亚·D·格里尔（Joshua D Grill）| 杰森·哈森斯塔布（Jason Hassenstab）| 乔治·R·希顿（George R Heaton）| 威廉·L·赫林（William L Herring）| 克利福德·R·杰克（Clifford R Jack）| 斯特林·C·约翰逊（Sterling C Johnson）| 杰森·卡拉维什（Jason Karlawish）| 南希·L·基奇（Nancy L Keach）| 米娅·基维佩尔托（Miia Kivipelto）| 杰弗里·L·卡明斯（Jeffrey L Cummings）
美国亚利桑那州菲尼克斯市 Banner Alzheimer's Institute
摘要
抗体疗法可以清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块，减缓轻度认知障碍患者的认知衰退。目前这些药物正在认知功能未受损但阿尔茨海默病生物标志物检测呈阳性的患者中进行安全性、耐受性、疾病改善效果以及认知保护效果的评估，同时研究其能否预防认知障碍的发生。如果这些研究成功并且药物获得监管批准，它们将加速相关阿尔茨海默病治疗手段的评估和批准过程，无论患者是否存在认知障碍或阿尔茨海默病生物标志物。针对无生物标志物但存在潜在疾病状态的患者的临床前阿尔茨海默病治疗手段，以及能够预防淀粉样蛋白斑块形成的初级预防疗法，都有潜力显著阻止阿尔茨海默病的生物学和临床表现。在本政策观点中，我们评估了这些药物治疗试验带来的挑战与机遇，并探讨了实现药物批准、降低成本、提高医保覆盖率和确保公平使用所需的血液检测、认知评估及上市后策略。我们的建议适用于美国，并可酌情在其他国家进行调整。
引言
阿尔茨海默病是最常见的导致认知衰退的原因，影响着约20%的65岁以上人群，1 给患者、家庭和医疗系统带来了巨大的负担。在美国，家庭成员或朋友因阿尔茨海默病而产生的非正式护理费用每年超过2500亿美元，预计随着人口老龄化，这一数字还会继续上升。1 因此，迫切需要安全有效的干预措施来预防阿尔茨海默病引起的认知障碍。
从生物学角度来看，阿尔茨海默病的特征是大脑中淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的沉积。
2 这些病理变化在大约25年的时间内大致分为三个阶段：认知功能未受损（临床前期）、轻度认知障碍和重度认知障碍（痴呆）。试验表明，清除斑块的抗体疗法可以将轻度认知障碍或轻度痴呆患者的认知衰退速度减缓约30%，
3, 4 这进一步证实了淀粉样蛋白在疾病早期发展及预防中的重要作用。
5 尽管各国监管机构对这些疗法在阿尔茨海默病早期阶段的评估结果存在差异，但它们的实际效果可能与用于治疗乳腺癌、肺癌、多发性硬化症和类风湿性关节炎的药物相似，
6 相关经验也为了解这些药物的潜在益处和风险提供了更多信息。
7 在淀粉样蛋白斑块、脑血管中的淀粉样蛋白沉积以及下游的tau蛋白缠结和神经退行性变化尚不严重的认知功能未受损人群中，清除淀粉样蛋白可能会带来更大的益处且副作用更少。
8, 9 这一假设正在关键性试验中得到验证（
NCT04468659 和
NCT05026866 虽然不能保证一定会成功，但相关方必须为可能获批的首批有效阿尔茨海默病预防疗法及其他后续疗法做好准备。提前准备对于制定监管审批、临床应用、成本效益、可负担性和公平使用等方面的决策至关重要。5, 10 虽然我们讨论的许多原则和挑战具有全球普遍性，但本政策观点主要关注美国背景，因为美国食品药品监督管理局（FDA）、医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）及其他医疗政策为阿尔茨海默病预防创造了独特的机遇与挑战。
我们在第1部分总结了本政策观点的主要目标。
部分内容摘要
预防阿尔茨海默病引起的认知障碍的历史基础及美国政策推动因素
我们的政策观点重点关注初级和二级预防药物（相关定义见第2部分）。越来越多的证据表明，生活方式改变、饮食调整及其他干预措施可以延缓轻度认知障碍和痴呆的发生。体育活动、认知训练、有益心脏健康的饮食以及控制高血压、高胆固醇水平和糖尿病有助于改善认知功能并降低轻度认知障碍的风险。
血液检测的优势
血浆中磷酸化tau蛋白217（p-tau217）的高浓度是大脑中淀粉样蛋白斑块的标志。26 这一生物标志物有助于筛查阿尔茨海默病预防试验的参与者，并评估治疗效果。27 当预防性疗法可用时，它可以为认知功能未受损的人提供关于其预后的信息，且检测方法具有可及性和成本效益。
目前已有几种有前景的p-tau217或p-tau217/Aβ42检测方法正在研发中...
伦理及其他考量
能够识别认知障碍风险人群的生物标志物和基因检测方法引发了伦理、法律及其他社会问题。这些问题包括社会污名化风险、就业和保险歧视、长期医疗及支持服务的获取限制，以及关于同意和自主权的问题。需要制定相应的伦理、法律和社会规范来支持这些检测的应用。
结论与未来方向
我们提出了一系列建议，以指导足够安全有效的二级和一级阿尔茨海默病预防疗法的监管审批、临床和经济价值评估，以及支持其使用的筛查工具的制定（见第3部分）。
现在是一个推进有效阿尔茨海默病预防疗法审批的契机。需要各方共同努力，形成紧迫感、投入承诺并加强合作。
利益声明
EMR报告称，其所在机构获得了JTMF基金会、GHR基金会、Banner Alzheimer's基金会和亚利桑那州卫生服务部（AZ DHS）的支持；该机构还获得了以下机构的资助或合同：美国国立卫生研究院（NIH）的R01 AG058468、R01 AG086363、R01 AG055444、P30 AG072980、P30 AG019620、R01 AG069453、R01 NS 139383、OT2 D026549、OT2 OD037642、T2 HL161847、P01 AG052350、R01 AG070883、RF1 AG073424、U24 AG072122等项目的资助。
致谢
2025年2月11日至12日在美国弗吉尼亚州阿灵顿举行的阿尔茨海默病预防研讨会为本政策观点的制定提供了基础，我们的手稿编写也得到了JTMF基金会、GHR基金会、Banner Alzheimer's基金会和亚利桑那州卫生服务部的慈善资助。研讨会还有来自制药行业的两位讨论者参与，但他们并未参与本文的撰写。
