醋酸埃司卡巴嗪在预防有较高卒后癫痫发病风险的中风患者癫痫发作方面的安全性和有效性：一项概念验证性、2a期、随机、双盲、安慰剂对照的抗癫痫发作生成试验

《The Lancet Neurology》：Safety and efficacy of eslicarbazepine acetate for seizure prevention in patients with stroke at high risk of developing post-stroke epilepsy: a proof-of-concept, phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled antiepileptogenesis trial

本研究探讨eslicarbazepine acetate对急性缺血性卒中或脑出血后癫痫预防的疗效。双盲随机对照试验纳入125例患者，结果显示6个月内主要终点（癫痫首次发作、死亡或脱落）两组无显著差异，但30天治疗后的次要终点提示可能降低癫痫风险，试验受限于招募速度和COVID-19影响，需进一步研究。

　　

马蒂亚斯·J·K·科佩（Matthias J Koepp）|尤金·特林卡（Eugen Trinka）|叶豪尔·马（Yee-Haur Mah）|卡拉·本特斯（Carla Bentes）|苏珊娜·克纳克（Susanne Knake）|吉安·路易吉·吉利（Gian Luigi Gigli）|何塞·M·塞拉托萨（José M Serratosa）|约翰·泽拉诺（Johan Zelano）|罗伯特·西米斯特（Robert Simister）|弗朗切斯科·布里戈（Francesco Brigo）|沃尔夫冈·莱舍尔（Wolfgang L?scher）|玛丽安·加洛维奇（Marian Galovic）|乔安娜·莫雷拉（Joana Moreira）|路易斯·M·马加良伊斯（Luis M Magalh?es）|吉列尔莫·卡斯蒂利亚-费尔南德斯（Guillermo Castilla-Fernández）|海伦娜·加玛（Helena Gama）|安杰利卡·基佩特（Angelika Kippert）|瓦伦蒂娜·迪·福贾（Valentina Di Foggia）|米格尔·M·丰塞卡（Miguel M Fonseca）|努诺·皮雷斯（Nuno Pires）|保罗·曼加诺蒂（Paolo Manganotti）

奥地利因斯布鲁克医科大学

摘要

背景

乙酰埃斯利卡巴嗪（Eslicarbazepine acetate）是一种抗癫痫药物，在癫痫的临床前模型中显示出潜在的抗癫痫作用。本研究旨在探讨乙酰埃斯利卡巴嗪是否能够预防或减少急性缺血性中风或急性脑出血后无诱因性癫痫发作的发生。

方法

BIA-2093-213研究是一项探索性的、概念验证性质的2a期、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究对象为急性缺血性中风或急性脑出血后的成人（年龄≥18岁），这些患者根据中风的严重程度、大动脉动脉粥样硬化、早期癫痫发作、皮质受累情况以及中间脑动脉（SeLECT）评分5分或以上，或脑出血的皮质受累情况、年龄、出血体积和脑出血后早期癫痫发作（CAVE）评分2分或以上，被认为有较高的无诱因性癫痫发作风险。参与者来自奥地利、德国、意大利、以色列、葡萄牙、西班牙、瑞典和英国的19家大学医院，如果从已知中风时间起96小时内计划进行随机分组，或者从最后一次病情稳定时间起120小时内（为了能够在中风后5天内检测到急性癫痫发作，这一时间被延长），则符合纳入标准。参与者被随机分配（1:1）接受每天800毫克的乙酰埃斯利卡巴嗪或安慰剂，持续30天，并在之后再随访17个月。所有接受过研究药物至少一剂量的患者都被纳入安全性和有效性分析。主要终点是患者在随机分组后6个月内首次出现无诱因性癫痫发作、死亡或因任何原因停止治疗的比例。该试验已在EudraCT数据库中注册（EudraCT 2018-002747-29）。

结果

2019年5月29日至2022年2月28日期间，共有129名患者接受了筛查，其中125名被随机分配（62名接受乙酰埃斯利卡巴嗪，63名接受安慰剂）。两组在主要终点上的差异不显著（乙酰埃斯利卡巴嗪组17例[28%] vs 安慰剂组23例[37%]；比值比0.66 [95% CI 0.31–1.40]；p=0.37）。两组中治疗相关的不良事件发生率相似（乙酰埃斯利卡巴嗪组50例[82%] vs 安慰剂组51例[82%]）。最常见的治疗相关不良事件是低钠血症（乙酰埃斯利卡巴嗪组5例[8%] vs 安慰剂组1例[2%]）和头晕（乙酰埃斯利卡巴嗪组3例[5%] vs 安慰剂组0例）。乙酰埃斯利卡巴嗪组有12名（20%）患者出现严重治疗相关不良事件，安慰剂组有13名（21%）。乙酰埃斯利卡巴嗪组发生了3例与治疗相关的严重不良事件（安慰剂组无）：结节性心律失常、肝衰竭和低钠血症（各1例）。随机分组后有5名患者死亡（均来自乙酰埃斯利卡巴嗪组），但这些死亡被认为与研究药物无关或不太可能与其相关。

解读

在随机分组后6个月内，首次出现无诱因性癫痫发作、死亡或停止治疗的患者比例在乙酰埃斯利卡巴嗪组和安慰剂组之间没有显著差异。然而，由于招募速度缓慢和COVID-19大流行的影响，该试验的统计功效较低，导致置信区间较宽。这些结果表明抗癫痫生成研究是可行的，并为设计具有临床意义终点的充分功效试验提供了指导。

资助

BIAL。

引言

大约6%的中风幸存者会发展为中风后癫痫——这是高收入国家获得性癫痫最常见的原因——占所有癫痫病例的11%，以及60岁以上人群中新诊断的癫痫病例的近一半。1, 2, 3 中风后癫痫发作前通常有一个持续数周到数月的潜伏期，这提供了一个治疗窗口，但目前尚未有任何干预措施被证明可以预防中风后癫痫。4 因此，开发此类干预措施是一个重要的未满足的需求。5, 6

关于中风后癫痫预防的证据很少，现有的指南仅提供了一些薄弱的建议。7 有五项临床研究评估了抗癫痫药物用于一级预防的效果：丙戊酸、8 左乙拉西坦、9, 10 地西泮、11 和佩拉马潘。12 干预措施的时间范围从3天（地西泮）11 到84天（左乙拉西坦和佩拉马潘）9, 12，随访时间从3个月（地西泮）11 到1年。8, 9, 12 这些研究均未显示出明显的减少中风后癫痫发作的效果。然而，在前循环皮质梗死患者中的亚组分析显示地西泮有统计学上的优势，13 一项小型研究（n=50）报告左乙拉西坦显著减少了早期电生理癫痫发作的发生，但该研究在临床终点方面的统计功效不足。10 第二项左乙拉西坦研究仅招募了16名参与者，其中安慰剂组有1名患者发展为中风后癫痫。19 包含82名患者的佩拉马潘研究的中间分析显示事件发生率非常低，所有中风后癫痫病例均发生在安慰剂组（Patrick Kwan，莫纳什大学，个人交流；试验注册号：ACTRN12618001984280）。这些研究突显了抗癫痫生成研究的挑战，包括低发病率、招募困难以及统计功效有限。

乙酰埃斯利卡巴嗪是一种每日一次的电压门控钠通道调节剂，被批准用于治疗局灶性癫痫发作。14, 15 临床前研究表明其具有潜在的抗癫痫作用，16, 17 部分归因于其对Ca_v3·2 T型Ca²⁺通道的抑制作用，这些通道是癫痫发生的关键介质。17, 18, 19 在小鼠慢性癫痫模型中，短暂暴露于乙酰埃斯利卡巴嗪可减少癫痫样活动、轴突生长、神经元损伤和行为障碍，表明其具有疾病修饰作用。16

本研究旨在探讨乙酰埃斯利卡巴嗪是否能够预防或减少急性缺血性中风或急性脑出血后有较高中风后癫痫发作风险人群的无诱因性癫痫发作的发生。

研究设计与参与者

BIA-2093-213是一项探索性的、概念验证性质的2a期、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，研究对象为急性脑出血或急性缺血性中风后有较高无诱因性癫痫发作风险的患者。20 该试验在奥地利（n=4）、德国（n=6）、意大利（n=2）、以色列（n=2）、葡萄牙（n=1）、西班牙（n=1）、瑞典（n=1）和英国（n=2）的19家大学医院进行。

结果

2019年5月29日至2022年2月28日期间，共有129名患者接受了筛查，其中125名被随机分配（62名接受乙酰埃斯利卡巴嗪，63名接受安慰剂；图1）。总体而言，123名参与者至少接受了一剂研究药物（乙酰埃斯利卡巴嗪组61名，安慰剂组62名）。18个月时的完成率为乙酰埃斯利卡巴嗪组69%（43/62），安慰剂组65%（41/63）。41名（33%）参与者提前终止了试验，两组的比例相似。

讨论

在这项探索性的2a期研究中，旨在评估乙酰埃斯利卡巴嗪预防中风后癫痫的潜力，主要结果在统计学上不显著。然而，有一些证据表明，在中风后30天的治疗期间，无诱因性癫痫发作的风险可能有所降低——这是该研究的次要终点——在中风后6个月、12个月和18个月时分别为71%、62%和44%，尽管95%的置信区间较宽。

利益冲突声明

MJK作为演讲者或顾问从Arvelle、BIAL、Eisai、GW Pharmaceuticals、Novartis和UCB Pharma获得了个人费用。ET从EVER Pharma、Marinus、Arvelle、Angelini、Argenx、Alexion、Medtronic、BIAL、NewBridge、GL Pharma、GlaxoSmithKline、Boehringer Ingelheim、LivaNova、Eisai、UCB、Biogen、Sanofi、Jazz Pharmaceuticals、STOKE Therapeutics和Actavis获得了个人费用。ET还是欧洲癫痫试验联盟（ECET）的联合主任。ET所在的机构获得了

致谢

该研究由BIAL资助。mXm Medical Communications的John Scopes提供了编辑支持，研究也得到了BIAL的资助。JM、LMM和GC-F在研究期间是BIAL的员工。