《The Lancet Microbe》：Efficacy and safety of lenacapavir, teropavimab, and zinlirvimab: week-26 primary outcome results from a multicentre, open-label, randomised, active-controlled, phase 2 study
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为了应对每日口服抗逆转录病毒疗法（ART）可能存在的治疗疲劳、服药负担和依从性挑战，研究人员开展了一项针对HIV-1感染者的多中心、开放标签、随机、阳性对照II期研究，评估了转换至每半年给药一次的lenacapavir联合teropavimab和zinlirvimab方案（一种新型长效注射/输注组合）的疗效与安全性。研究结果显示，在26周时，该长效方案在维持病毒学抑制方面与继续每日口服标准方案效果相当，且安全性良好，支持其作为首个每年两次的全长效、可注射HIV-1治疗方案的潜力。
高效便捷的抗艾滋病治疗一直是科学家和临床医生追求的目标。目前，每日口服的抗逆转录病毒药物组合是全球艾滋病病毒（HIV-1）感染者的标准治疗方案，它们虽然有效，但需要终身坚持每日服药。这不仅给患者带来沉重的“药片负担”，还可能导致因遗忘、药物副作用、内外部歧视感而产生的治疗疲劳，最终影响依从性，导致治疗失败或病毒传播的风险增加。尽管已有每两个月注射一次的长效方案（如cabotegravir联合rilpivirine）获批，但将给药间隔延长至六个月或更久，对于满足患者偏好、进一步提高生活质量和治疗持久性，仍是一个未被满足的巨大需求。
就在这个背景下，一项发表于《柳叶刀·微生物》（The Lancet Microbe）期刊的II期临床研究带来了新的希望。该研究探索了一种全新的、极具突破性的治疗策略：将一种可半年注射一次的HIV-1衣壳抑制剂Lenacapavir，与另外两种同样具有半年半衰期的广谱中和抗体（bNAbs）——teropavimab（靶向CD4结合位点）和zinlirvimab（靶向HIV-1包膜V3聚糖非重叠表位）——组合成一个完整的长效治疗方案。这旨在为那些对这两种抗体高度敏感的HIV-1感染者，提供一个每年仅需两次治疗（注射+输注）的全新选择，从而可能彻底改变HIV-1感染者的治疗体验。
为了评估这一创新方案的可行性，研究团队在美国、加拿大和澳大利亚的34个临床中心开展了一项开放标签、随机、活性对照的II期研究。研究的主要方法是：
研究团队招募了241名已通过口服药物实现病毒学抑制（HIV-1 RNA <50 copies/mL）的HIV-1感染者，并筛选出体内病毒同时对teropavimab和zinlirvimab高度敏感（IC90≤2 μg/mL）的个体。最终，80名合格受试者被随机分配（2:1比例），一组（53人）从每日口服方案切换至接受每半年一次的皮下注射lenacapavir（927 mg）联合静脉输注teropavimab（2550 mg）和zinlirvimab（2550 mg）；另一组（27人）则继续使用其原有的稳定基线口服方案（SBR）。研究的主要终点是比较两组在第26周时，HIV-1 RNA浓度≥50 copies/mL的受试者比例，同时评估安全性、药代动力学和免疫原性等指标。
研究结果显示，这种新型长效联合方案展现出了与当前标准口服方案相媲美的疗效和良好的耐受性。
疗效结果
在第26周，采用长效联合方案（lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab）的53名参与者中，仅有1人（1.9%）的HIV-1 RNA浓度≥50 copies/mL，而在继续口服方案的27名参与者中，则没有出现病毒学失败的情况。两组中HIV-1 RNA <50 copies/mL的维持率均高达96%。这表明，从每日口服方案转换至这种半年一次的长效方案，能够为特定人群提供有效的病毒学控制。
安全性结果
该联合方案总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件是与皮下注射lenacapavir相关的注射位点反应，发生在33名（62%）参与者中，且绝大多数（29例）为1级（轻度）反应，如注射部位结节、疼痛、红斑等。这些反应通常在数天内缓解（如疼痛和红斑），但结节或硬结的持续时间较长。值得注意的是，研究期间没有发生与两种抗体（teropavimab和zinlirvimab）相关的输注反应，也没有出现与试验药物相关的≥3级严重不良事件、严重不良事件或因不良事件导致的治疗中止。这表明该方案的短期安全性可控。
药代动力学与免疫原性
截至第26周，三种药物（lenacapavir, teropavimab, zinlirvimab）的血浆谷浓度（Ctrough）均维持在预定的有效浓度阈值之上，支持其每半年给药一次的可行性。teropavimab和zinlirvimab的平均消除半衰期分别为63.5天和89.1天。尽管分别有11%和17%的参与者检测到针对teropavimab和zinlirvimab的抗药物抗体（ADA），但这些ADA滴度普遍较低，且未观察到其对药物浓度、疗效或安全性产生临床意义的影响。
病例分析
研究中的唯一一例病毒学失败发生在一位65岁男性参与者身上。该参与者在第12周出现病毒反弹（同时伴有上呼吸道感染和口服皮质类固醇使用），并在第16周自行恢复抑制。但在第24周，病毒再次反弹，并检测到对lenacapavir的耐药突变（Q67H衣壳替换）以及对zinlirvimab敏感性的丧失。药代动力学数据显示，该参与者的lenacapavir血浆浓度低于群体平均水平，提示药物暴露不足可能与病毒突破和耐药产生有关。
患者报告结局
患者报告结局显示，与基线相比，接受长效联合方案的参与者在第26周的治疗满意度和生活质量均有所改善。绝大多数（84%）参与者表示偏好新的长效方案，并且88%的参与者认为，每年两次的治疗频率相较于每日口服方案将有助于提高他们的治疗依从性。
该研究的结论和讨论部分进一步强调了其重要价值。研究证明，对于HIV-1病毒同时对teropavimab和zinlirvimab高度敏感的感染者，转换为由lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab组成的每半年一次的长效联合方案，在26周内能够实现与每日口服标准疗法相当的病毒学抑制率。该方案总体耐受性良好，最常见的不良事件是轻度的注射位点反应。
研究意义深远
- 1.
开创性的给药频率：该方案是目前所有已测试的可注射HIV-1治疗方案中给药间隔最长的，标志着长效抗逆转录病毒治疗（Long-acting ART）领域的一个重要里程碑，为实现“一年两次”乃至更低的治疗频率提供了关键概念验证。
- 2.
解决临床未满足需求：它为那些偏好低频给药、面临每日服药依从性挑战（如健忘、污名化、药片负担）的HIV-1感染者提供了一个有潜力的新选择，有望通过简化治疗来改善患者生活质量、心理负担和长期治疗持续性。
- 3.
全新的作用机制组合：该方案结合了三个全新作用机制的药物（衣壳抑制剂 + 两种靶向不同表位的广谱中和抗体），与现有的基于整合酶或逆转录酶抑制剂的方案不存在交叉耐药，为多药耐药（Multidrug-resistant, MDR）HIV-1感染者的治疗提供了新的希望。
- 4.
为精准治疗铺路：研究强调了病毒对抗体敏感性测试的重要性。虽然当前研究设置了严格的敏感性阈值，但早期数据显示，即使只对其中一种抗体敏感的病毒也可能从该方案中获益。未来，结合基因型预测工具，有望更精准地筛选出最可能受益的患者群体。
当然，研究也存在一些局限性，如样本量较小、随访时间相对较短（对于半年一次的长效方案而言）、参与者以美国为主且HIV-1 B亚型占主导，其结果在不同人群和HIV-1亚型中的普遍性有待进一步验证。此外，抗体敏感性测试的可用性、成本和周转时间也是未来临床应用需要考虑的方面。
综上所述，这项II期研究为lenacapavir联合teropavimab和zinlirvimab作为首个每年两次的全长效HIV-1治疗方案提供了强有力的初步证据。其良好的疗效和安全性，以及对提升治疗满意度的积极影响，支持其进入更大规模的III期临床研究进行深入评估。如果后续研究证实其长期有效性和安全性，这种超长效方案将有望重塑HIV-1的治疗格局，为全球数百万HIV-1感染者带来更为便捷、自由的生活。
