《Cancer Science》：Associations Between Obesity, Diabetes Mellitus, and Pancreatic Cancer in the Japanese Population: A Mendelian Randomization Study
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本研究通过孟德尔随机化（MR）分析，在日本人群中揭示了2型糖尿病（T2D）与胰腺癌风险之间的独立因果关联（IVW OR：1.16；95% CI：1.08–1.25），而体重指数（BMI）则无此关联。文章为理解代谢性疾病（T2D）与特定癌症（胰腺癌）的发病机制提供了新的遗传学证据，并强调了针对特定人群（日本）进行风险因素精准评估的重要性。
1. 引言
胰腺癌在日本是癌症相关死亡的第四大原因，其死亡率在过去几十年中持续上升。识别可改变的风险因素对于减轻这种恶性肿瘤的负担至关重要。流行病学研究表明，肥胖和2型糖尿病（T2D）等可改变的生活方式因素与胰腺癌风险增加相关。然而，肥胖与胰腺癌之间的关联在亚洲人群（包括日本）中尚不明确，可能归因于肥胖患病率和脂肪分布的差异。相比之下，T2D与胰腺癌之间的正向关联在观察性研究中较为一致。然而，观察性研究易受混杂因素和反向因果关系的影响。孟德尔随机化（MR）分析利用遗传变异作为工具变量，可以有效减少这些偏倚，为因果推断提供有力证据。此前关于BMI、糖尿病和胰腺癌的MR研究大多在欧洲血统人群中进行，针对日本人群的研究很少。本研究旨在利用来自日本人群的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，通过MR框架探讨BMI、T2D与胰腺癌风险之间的因果关联。
2. 材料与方法
本研究采用双样本MR设计，使用已发表和未发表的GWAS汇总统计数据来探索BMI和T2D与胰腺癌的因果关联。
2.1 数据来源
胰腺癌的SNP-结局关联汇总统计数据来自一项GWAS荟萃分析，该分析结合了已发表的GWAS（2039例病例和32，592例对照）和未发表的GWAS（JaPAN II；496例病例和4454例对照）。SNP-T2D关联的汇总统计数据来自一项针对日本血统人群的T2D GWAS荟萃分析（36，614例病例和155，150例对照）。SNP-BMI关联的汇总统计数据主要来自日本遗传流行病学研究联盟（J-CGE）的GWAS荟萃分析（36，303名参与者），并辅以日本生物银行（BBJ）的数据进行敏感性分析。
2.2 工具变量选择
BMI相关SNP的选择过程为：从GWAS目录中筛选出与BMI显著相关的SNP，经过一系列排除标准（如未达到全基因组显著性、位于性染色体、缺失胰腺癌汇总数据、连锁不平衡等）后，最终从J-CGE数据集中选出1253个SNP，从BBJ数据集中选出1239个SNP作为工具变量。
T2D相关SNP的选择过程类似，最终筛选出891个SNP作为工具变量。
所有SNP在协调过程中均通过染色体位置进行匹配，并验证了等位基因一致性。
2.3 统计分析
主要分析采用随机效应逆方差加权（IVW）荟萃分析来组合SNP特异性的Wald比率估计值，以评估BMI和T2D与胰腺癌风险的关联。此外，还进行了多项敏感性分析，包括加权中位数估计、MR-Egger回归、MR-PRESSO和留一法MR分析。考虑到BMI和T2D之间的密切关系，还进行了多变量MR分析，以评估它们与胰腺癌风险的独立因果关联，并对彼此进行调整。对于T2D这样的二元暴露，比值比（OR）被解释为胰腺癌几率每增加1个自然对数（ln）单位（相当于T2D几率增加2.72倍）时的胰腺癌风险。
作为探索性分析，还进行了反向双样本MR分析，将胰腺癌的遗传易感性作为暴露，T2D作为结局，使用了从GWAS目录中识别出的27个胰腺癌相关SNP。
所有统计检验均为双侧，p值<0.05被认为具有统计学意义。使用TwoSampleMR和MendelianRandomization包在R软件中进行单变量和多变量MR分析。
2.4 核心工具变量假设检验
MR分析依赖于三个核心工具变量（IV）假设：相关性（IV与暴露强相关）、独立性（IV与暴露-结局关系的混杂因素无关）和排他性（IV仅通过暴露影响结局）。为满足相关性假设，选择了在GWAS目录中与T2D或BMI在全基因组水平上显著相关的SNP，并计算了F统计量以评估工具强度。T2D的平均F统计量为14，BMI在采用更严格的SNP选择阈值（p< 1 × 10?5）后，F统计量均超过35，表明弱工具偏倚的可能性不大。为评估潜在混杂，检查了BMI和T2D的遗传工具是否与吸烟（胰腺癌的已知风险因素）相关，未发现重叠SNP。为评估水平多效性，进行了MR-Egger回归等敏感性分析。
3. 结果
3.1 单变量MR分析
对于BMI，IVW方法显示，基于J-CGE GWAS的遗传指数化BMI与胰腺癌风险无显著关联（OR：1.00；95% CI：0.95–1.04），即BMI每增加1 kg/m2，风险无明显变化。基于BBJ GWAS的分析同样得出零结果。MR-Egger和加权中位数MR方法也得出一致结果，未发现显著关联。
对于T2D，由891个SNP预测的遗传易感性在IVW分析中与胰腺癌风险增加显著相关（OR：1.16；95% CI：1.08–1.25），即T2D的ln几率每增加1单位，胰腺癌风险增加16%。MR-Egger和加权中位数MR方法均支持这一正向关联。MR-PRESSO检测并剔除3个异常值SNP后，关联仍然显著。MR-Egger截距检验未显示显著的水平多效性证据。留一法分析证实，没有单个SNP对观察到的关联有不成比例的影响。
3.2 多变量MR分析
在多变量MR分析中，调整BMI后，T2D与胰腺癌之间的关联仍然具有统计学意义（OR：1.15；95% CI：1.07–1.24）。基于BBJ GWAS的分析得出了一致的结果。
相比之下，调整T2D后，遗传预测的BMI与胰腺癌风险无关（OR：0.97；95% CI：0.93–1.02）。
在采用更严格的SNP选择阈值的敏感性分析中，单变量MR分析显示BMI与胰腺癌在J-CGE或BBJ数据集中均无显著关联。多变量MR分析在两个数据集中得出了与主要发现一致的BMI和T2D结果。
此外，在检查T2D与胰腺癌关联时，排除了与BMI强相关的变异，基于J-CGE数据集（使用879个SNP）的IVW分析仍然具有统计学意义。
反向MR分析显示，胰腺癌的遗传易感性与T2D风险之间无统计学显著关联。
4. 讨论
本研究是迄今为止在日本人群中进行的最大的双样本MR分析，主要发现表明T2D的遗传易感性与胰腺癌风险增加显著相关，这证实了观察性流行病学研究报告的正向关联。相比之下，我们发现日本人的遗传指数化BMI与胰腺癌风险之间没有关联证据。
尽管许多观察性研究支持T2D与胰腺癌风险之间的正向关联，但已发表的MR研究结果不一。我们估计的T2D-胰腺癌关联风险与2024年一项在欧洲血统人群中进行MR研究的结果（OR：1.13）接近。MR研究结果不一致的一个潜在解释是工具变量的选择。使用较少数量的SNP作为工具变量可能导致统计效能不足，无法检测到微弱的关联。
观察性研究和MR分析的风险估计值大小存在差异。观察性研究报告T2D相关的胰腺癌风险增加约两倍，而使用遗传变异作为工具变量的MR研究得出的关联相对较弱（OR在1.1至1.2之间）。由于MR使用遗传变异作为终身遗传易感性的代理，它可能更接近于观察性研究中自我报告的长期糖尿病病程。因此，MR可以通过减少传统流行病学研究固有的混杂偏倚，提供更精细的真实风险估计。
T2D与胰腺癌之间正向关联的已知机制集中在胰岛素相关通路上。胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，这是代谢综合征、肥胖和早期T2D的标志。流行病学研究和MR研究都表明，胰岛素水平升高与胰腺癌风险增加有关。从机制上讲，胰岛素和胰岛素样生长因子可能通过激活IGF1受体及其下游促有丝分裂信号通路来促进肿瘤细胞增殖。此外，实验研究表明，高胰岛素血症通过激活腺泡细胞中的胰岛素受体，直接导致胰腺癌的发生，从而增加消化酶的产生和随后的胰腺炎症。
T2D和胰腺癌都是受遗传和环境因素影响的复杂疾病。它们在多大程度上由共同的遗传易感性驱动仍不清楚。一项早期研究表明，在37个T2D相关风险等位基因中，只有2个与胰腺癌风险呈名义上的正相关，这表明共同的易感性有限。然而，最近来自日本人群的GWAS数据发现了与T2D和胰腺癌风险均相关的GP2变异。这一发现表明两种疾病之间存在潜在的共同遗传联系，值得进一步研究。
虽然BMI与胰腺癌之间明确的正向关联在西方人群中观察到，但在包括日本在内的亚洲人群中，证据仍然没有定论。这些不一致可能源于白种人和亚洲人群之间肥胖患病率、体脂分布、肥胖遗传易感性和生活方式因素的差异。尽管欧洲人群的MR研究支持BMI-胰腺癌关联，但我们的MR分析发现亚洲人几乎没有因果关系的证据。值得注意的是，亚洲人在比白种人更低的BMI水平下就会患上T2D，并且先前的汇总分析表明，在亚洲人群中，低BMI和糖尿病可能协同导致胰腺癌风险。另一种可能的解释是，内脏肥胖而非总体BMI可能在胰腺癌易感性中发挥更重要的作用。
本研究的优势包括进行了多项敏感性分析（MR-Egger、加权中位数MR分析和留一法MR分析），所有分析均与主要IVW分析结果一致。此外，使用大量SNP作为工具变量增强了统计效能和结果的稳健性。
本研究也存在一定的局限性。首先，暴露和结局GWAS之间的样本重叠可能引入偏倚。其次，尽管在多变量MR分析中调整了BMI，但不能排除残留混杂。第三，反向MR分析可能效能不足，无法检测到微弱的因果效应，应谨慎解释。最后，由于暴露和结局GWAS数据集均完全来自日本人群，我们的研究结果对其他血统人群的普适性可能有限。
从临床角度来看，鉴于T2D在普通人群中的高患病率，观察到的与胰腺癌的因果关联表明，对长期患有T2D的个体进行更密切的监测可能有助于早期检测并可能改善预后。此外，T2D相关遗传变异可能会被纳入风险预测模型，以加强个体化风险分层，并为胰腺癌的针对性预防策略提供信息。
总之，我们的MR研究提供了证据，支持T2D的遗传易感性（独立于BMI）与日本人群胰腺癌风险增加之间存在因果关联，证实了观察性研究的结果。需要进一步的研究来阐明T2D病理生理学中导致胰腺癌发生的具体方面。
