《Life Sciences》：Sensory functions beyond taste: multifaceted role of solitary chemosensory cells and taste receptors in mucosal immune defense and disease pathogenesis
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这篇综述系统阐述了味觉受体（TAS2R/TAS1R）及其载体——孤化学感觉细胞（SCCs）/簇细胞在黏膜固有免疫中的关键作用。文章超越了其传统味觉感知角色，重点揭示这些细胞作为“免疫哨兵”，通过检测病原菌代谢物等有害信号，释放抗菌肽（如hBD-2）、细胞因子（如IL-25）及神经递质，在呼吸道、口腔及肠道黏膜防御、微生物群调控及多种疾病（如龋齿、牙周炎、慢性鼻窦炎、IBD，乃至癌症）发病中的作用，并展望了以其为靶点的治疗潜力。
1. 引言：超越味觉的感知者
味觉受体，长久以来被认为是区分甜、酸、咸、苦、鲜五种基本味道的关键。然而，新研究揭示了这些受体更广泛的生理功能。孤化学感觉细胞（SCCs）表达多种味觉受体（如TAS2Rs和TAS1Rs），广泛分布于口腔、呼吸道和胃肠道等黏膜组织。它们不仅是味觉传感器，更是固有免疫系统的关键参与者，能够检测危险细菌及其代谢产物，触发免疫反应以维持黏膜稳定、抵御疾病。有趣的是，SCCs的功能异常与龋齿、牙周炎、慢性鼻窦炎、炎症性肠病乃至癌症等多种常见病的发病机制相关。理解SCCs在味觉信号传导和病原体检测中的多重功能，为开发针对多种疾病的治疗新靶点开辟了道路。
1.1. 味觉受体的经典角色：味觉感知与细胞信号机制
味觉系统是一个复杂的感官网络。味蕾是位于舌上皮的洋葱状细胞簇，包含约50-100个细胞，主要有三种类型：
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I型细胞：占大多数，主要起支持细胞作用，具有胶质细胞特性，可吞噬凋亡细胞、降解细胞外ATP以维持味蕾内离子稳态，并表达上皮钠通道参与适口咸味感知。
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II型细胞：即“受体”细胞，表达针对苦、甜、鲜味的G蛋白偶联受体。例如，TAS1R2/TAS1R3感知甜味，TAS1R1/TAS1R3感知鲜味，TAS2Rs感知苦味。配体结合后，通过磷脂酶C（PLC）、三磷酸肌醇受体3（ITPR3）和瞬时受体电位M5（TRPM5）通道等下游信号通路，最终导致ATP通过钙稳态调节蛋白1（CALHM1）通道释放，激活味觉传入神经。
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III型细胞：是突触前细胞，主要感知酸味。其关键酸受体是质子选择性离子通道OTOP1。酸刺激导致细胞去极化，产生动作电位，进而通过电压门控钙通道引起神经递质5-羟色胺释放，将味觉信息传递至大脑。
1.2. 超越味觉：味觉受体在固有免疫中的作用
除了舌头，味觉受体遍布全身。在非味觉区域，苦味受体等存在于口腔外的黏膜中，负责检测和响应细菌、寄生虫产生的化学信号。SCCs具有独特的双极形态，顶端有微绒毛增强感知能力。在鼻上皮等部位，SCCs表达味觉受体及其信号分子（如α-味导素、PLCB2、TRPM5），使其能对苦味物质和其他刺激物做出反应。SCCs是免疫环境的监视器，能通过SUCNR1等受体感知细菌代谢物和病原体相关分子模式。被激活后，肠道SCCs可分泌白细胞介素-25（IL-25）等促炎细胞因子，调节2型免疫。在呼吸道上皮，SCCs是慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者IL-25的主要来源。此外，SCCs通过其突起与三叉神经纤维形成突触连接，可引发咳嗽、打喷嚏等防御反射，保护呼吸道。
1.3. 呼吸道的卫士：孤化学感觉细胞在呼吸防御和免疫调节中的作用
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受体与标志物：呼吸道SCCs表达苦味受体（TAS2Rs）、甜/鲜味受体（TAS1Rs）成分TAS1R3，以及信号分子α-味导素、PLCB2和TRPM5。在人类鼻窦腔中，已鉴定出多种TAS2R亚型。
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功能特性：气道SCCs的主要功能是识别有害物质并触发防御反应。例如，鼻上皮SCCs可检测空气刺激物和细菌代谢物，如细菌群体感应分子N-酰基高丝氨酸内酯，导致钙反应和乙酰胆碱释放，进而激活三叉神经传入神经元，引起屏息行为或炎症反应。缺乏TRPM5或α-味导素基因的动物对这些刺激物无呼吸改变或炎症反应，证实了SCCs的关键性。在免疫方面，SCCs是鼻窦上皮IL-25的主要生产者，而IL-25是2型免疫反应（过敏和哮喘特征）的启动子。此外，SCCs上TAS2Rs的激活可导致抗菌肽分泌，增强对呼吸道感染的固有免疫反应；而细菌D-氨基酸激活TAS1Rs则会抑制此抗菌反应。SCCs通过检测细菌、过敏原、病毒等，触发逃避行为、神经炎症和抗菌反应，是黏膜稳态的复杂调节者。
1.4. 口腔健康的守护者：孤化学感觉细胞在免疫防御和微生物组调节中的作用
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受体与标志物：口腔SCCs主要表达TAS2Rs（如TAS2R38）来感知细菌代谢物和毒素等苦味物质，并表达下游信号分子α-味导素、PLCB2和TRPM5。
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功能特性：口腔SCCs作为免疫哨兵，通过TAS2R受体检测病原菌化合物并启动免疫反应。例如，检测到牙龈卟啉单胞菌的苦味化学物质后，释放IL-25等促炎细胞因子，募集和激活巨噬细胞、中性粒细胞以对抗感染。同时，苦味物质激活SCCs可刺激抗菌肽如人β-防御素-2的产生，调节细菌生长，维持健康的微生物组，这对预防牙周病至关重要。在结扎诱导的牙周炎模型中，缺乏SCCs（Pou2f3-KO）或味觉信号元件（Gnat3-KO和Trpm5-KO）的小鼠表现出更显著的牙槽骨丢失和牙周炎相关的口腔微生物群改变。TAS2R38基因变异与口腔微生物群落相关，并将类风湿关节炎与口腔健康联系起来，凸显了味觉受体在口腔抗菌防御系统中的作用。
1.5. 肠道生态系统中的簇细胞：感觉哨兵和免疫协调者
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受体与标志物：簇细胞是胃肠道中分布的一种独特的孤化学感觉细胞。标志物包括双皮质素样激酶蛋白1（DCLK1）、乙酰化α-微管蛋白和环氧合酶-1（COX-1）。它们表达TAS2R、TAS1R3及味觉特异性GPCR信号转导子（GNAT3、PLCB2、TRPM5），以及琥珀酸受体SUCNR1。
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功能特性：簇细胞主要作为胃肠道的感官哨兵，检测管腔信号如细菌代谢物和食物成分。激活后，释放IL-25、前列腺素、乙酰胆碱、胸腺基质淋巴细胞生成素等多种效应分子，在募集和激活2型固有淋巴细胞中起关键作用，从而应对蠕虫和原虫感染，增强黏液分泌、诱导平滑肌收缩。转录因子Pou2f3对肠道簇细胞和II型味觉受体细胞的分化都至关重要。Pou2f3基因突变小鼠不发育肠道簇细胞，导致对肠道蠕虫感染的黏膜免疫反应减弱，IL-25和IL-13产生减少。簇细胞还通过产生乙酰胆碱与潘氏细胞等相互作用，影响抗菌肽释放和肠道屏障功能，在控制肠道炎症和促进组织修复中发挥作用。
1.6. 异位SCCs：流感病毒感染后SCCs的免疫功能
通常肺实质中没有SCCs，但流感感染后小鼠肺部会出现异位簇细胞。这些细胞来源于p63+肺内基底样细胞，表达DCLK1、TRPM5和苦味受体TAS2R108等标志物，并能对地那铵和琥珀酸等刺激产生反应，表明它们可能参与协调感染后的免疫反应。流感感染还会增加小肠中簇细胞的数量，提示其可能具有预防全身感染的功能。
1.7. 鼻腔炎症的关键角色：SCCs在慢性鼻窦炎伴鼻息肉中的作用
SCCs在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的发病机制中影响重大。它们是IL-25的主要生产者，尤其在暴露于真菌和地那铵等物质时被触发。研究显示，鼻息肉中SCCs和ILC2s增加，并伴有IL17RB和TRPM5等2型炎症相关基因的激活。这些细胞还产生前列腺素E2，刺激囊性纤维化跨膜电导调节子依赖的液体分泌，改善黏液纤毛运输。
1.8. 刷细胞与肺癌：SCCs在小细胞肺癌中的作用
刷细胞可能有助于至少一种小细胞肺癌的形成。转录因子Pou2f3对化学感觉细胞的发育至关重要，并已在SCLC肿瘤中发现，表明癌变与刷细胞之间存在潜在联系。OCA-T1和OCA-T2是关键的Pou2f3共激活因子，在SCLC发育中起重要作用。一项研究中，12%的SCLC样本检测到Pou2f3，其表达常伴随神经内分泌标志物表达降低，提示肿瘤细胞可能起源于刷细胞。
1.9. 作为口腔免疫哨兵的味觉受体：孤化学感觉细胞介导的龋齿和牙周稳态机制
由于SCCs极大地影响食物摄入和偏好，其受体也影响龋齿风险。特别是味觉受体的遗传变异，如TAS1R2和TAS2R38，与不同程度的龋齿易感性相关。例如，携带TAS1R2 Ile191Val多态性的儿童可能因糖摄入增加而更易患龋齿。而携带TAS2R38 PAV/PAV变体的个体龋齿较少，变形链球菌水平较低。TAS2R38基因变异可影响口腔微生物组成，进而影响口腔健康。牙龈SCCs不仅参与味觉感知，还通过识别细菌化学物质、帮助维持牙周稳态，参与固有免疫反应。
1.10. 牙周炎中的孤化学感觉细胞：免疫防御的关键调节者和治疗靶点
牙龈SCCs通过TAS2R38和TAS2R14等味觉受体的作用，对牙周炎有显著影响。这些受体的遗传变异影响牙龈上皮细胞的免疫反应。携带TAS2R38 PAV/PAV多态性的个体在暴露于变形链球菌时，与携带AVI/AVI或AVI/PAV变体的个体相比，表现出更强的细胞因子反应和人β-防御素-2产生，这有助于对抗导致牙周炎的细菌感染。在小鼠模型中，缺乏SCCs或其信号成分会导致牙槽骨丢失增加和口腔微生物群失衡，凸显了SCCs在维持牙周健康中的关键作用。此外，用地那铵等苦味物质刺激SCCs可减轻牙周炎。TAS2R14可感知革兰氏阳性菌产生的能力刺激肽，触发促炎细胞因子产生和人β-防御素-2释放，抑制细菌生长。这些研究表明牙龈SCCs中的味觉受体是调节免疫反应和减轻牙周炎的潜在治疗靶点。
1.11. 前线簇细胞：肠道感染性疾病中的肠道守护者
簇细胞在对肠道寄生虫的免疫反应中至关重要。它们分泌IL-25和LTC4，触发2型免疫反应以消除感染。簇细胞也参与病毒防御，如诺如病毒感染，高表达诺如病毒受体的簇细胞使小鼠易感，并可作为病毒储存库，导致慢性感染和病毒长期释放。此外，簇细胞可被共生细菌和寄生虫的副产物琥珀酸激活，导致小肠簇细胞数量增加，增强抗寄生虫免疫反应并减少Th17细胞引起的炎症。簇细胞增生也与万古霉素诱导的菌群失调有关。IL-25是簇细胞产生的主要细胞因子，已被证明可通过增强IL-13产生和募集嗜酸性粒细胞来预防艰难梭菌感染。
1.12. 炎症性肠病中的簇细胞：免疫调节的关键角色和潜在治疗靶点
IBD以胃肠道慢性炎症为特征。克罗恩病以高水平的Th1和Th17相关细胞因子为特征，而溃疡性结肠炎与高水平的Th2相关细胞因子相关。IL-25是IBD发展中的关键细胞因子，在疾病发作期患者血液和发炎的肠道内膜中显著减少。英夫利西单抗治疗后IL-25水平恢复，提示其作为治疗干预靶点的潜力。由于簇细胞是IL-25的主要生产者，它们可能对IBD产生实质性影响。值得注意的是，在克罗恩病患者的发炎回肠组织和缓解期溃疡性结肠炎患者的非发炎结肠组织中，均观察到簇细胞数量减少。
1.13. 结直肠癌中的簇细胞：通过前列腺素信号通路潜在调节肿瘤发生
虽然尚未明确证实簇细胞直接促进结直肠癌发展，但推测它们可能在癌变中起关键作用。簇细胞与隐窝周围成纤维细胞一样，表达前列腺素合成的关键酶COX-1和COX-2。此外，簇细胞位于干细胞区附近，提示前列腺素信号可能影响肠道干细胞。因此，簇细胞可能通过影响前列腺素介导的通路在结直肠癌中发挥作用。
2. 结论
关于SCCs中味觉受体的最新研究彻底改变了我们对感官知觉的理解，表明这些感觉受体的生理影响远远超出了传统的味觉识别。除了味觉感知，SCCs现已被确定为机体免疫系统的关键参与者，是连接感官体验和免疫反应的警惕哨兵。这些细胞可能表达多种味觉受体，并战略性地分布在口腔、呼吸道和消化系统中，负责识别有害微生物并触发机体防御机制。SCCs的作用包括维持黏膜免疫稳态，以及预防龋齿、牙周炎、慢性鼻窦炎、炎症性肠病乃至癌症等多种疾病。SCCs在味觉和病原体检测中的双重作用为治疗干预提供了潜在的新途径。通过特异性靶向这些细胞，可能有望调节免疫反应，为多种疾病带来创新疗法。味觉受体信号传导，尤其是在口腔之外的区域，是复杂且受多种因素影响的。因此，要理解其对人类健康的广泛影响，仍有许多工作要做。评估味觉受体在疾病中的作用的一个关键挑战是将观察到的效应明确归因于这些受体，因为传统的激活剂和抑制剂也通常与其他分子相互作用。揭示SCCs和味觉受体的多种功能可能会导致基于其独特能力的疾病检测和治疗方面的进步。利用这些受体进行治疗将非常有价值，因此应进行更多研究，旨在通过精准的味觉受体靶向干预改善健康结果。
