催产素通过AMPK/PGC-1α/TFAM通路抑制线粒体功能障碍和焦亡，从而改善心脏肥大

《Life Sciences》：Oxytocin ameliorates cardiac hypertrophy by inhibiting mitochondrial dysfunction and pyroptosis via AMPK/PGC-1α /TFAM pathway

氧毒素通过激活AMPK/PGC-1α/TFAM通路稳定线粒体功能并抑制cGAS-STING-NLRP3炎症信号通路，减轻异丙肾上腺素诱导的心脏肥大和纤维化，为防治心肌病提供新机制。

　　

王全|钱曦|赵宇|吴文|刘瑾|傅娜|王凌燕|秦海燕|王卓然|杨玉桥|钱金桥

中国云南省昆明市昆明医科大学第一附属医院麻醉科

摘要

目的

催产素（OT）越来越被认为是具有抗重塑潜能的心血管稳态调节因子；然而，其抗肥大作用的线粒体和先天免疫机制尚未完全阐明。因此，我们研究了OT是否通过维持线粒体稳态和抑制线粒体来源的炎症信号传导来防止病理性心脏肥大。

材料与方法

使用异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠模型和ISO刺激的H9c2心肌细胞。通过超声心动图、组织病理学和透射电子显微镜评估心脏重塑。通过RT-qPCR定量肥大/纤维化标志物。在体外评估线粒体功能、氧化应激和细胞质mtDNA泄漏。通过药物抑制和基因沉默研究AMPK/PGC-1α/TFAM轴和cGAS-STING-NLRP3炎性体通路以确定因果关系。

主要发现

OT显著减轻了ISO诱导的心脏肥大、纤维化和炎症损伤，同时改善了线粒体超微结构，恢复了PGC-1α/TFAM信号传导，并减少了与焦亡相关的蛋白质表达。在H9c2细胞中，OT激活了AMPK，挽救了PGC-1α/TFAM信号传导，缓解了线粒体功能障碍和氧化应激，限制了细胞质mtDNA泄漏，并抑制了cGAS-STING-NLRP3焦亡级联反应。阻断AMPK或PGC-1α以及敲低TFAM会大大削弱OT的保护作用，而在TFAM缺乏的情况下，抑制STING可部分恢复抗焦亡效应。

意义

催产素通过维持线粒体完整性和抑制氧化应激及cGAS–STING–NLRP3炎性体介导的焦亡来防止病理性心脏肥大，突显了其作为预防不良心脏重塑治疗策略的潜力。

引言

心脏肥大（CH）最初是补偿机制，用于使心室壁张力正常化，但持续的肥大会导致心室扩张和心力衰竭[1]。临床研究证实，即使在没有明显的心室肥大的情况下，左心室质量的增加也与全因死亡率和心血管死亡率增加相关[2]。病理性心脏肥大通常与心肌细胞死亡风险增加、纤维化重塑、促炎细胞因子产生增多和细胞功能障碍相关[3]。因此，预防病理性心脏肥大可能是预防心力衰竭的一种潜在方法。

焦亡是一种新发现的炎症性程序性细胞死亡类型，由caspase-1依赖的经典途径和caspase-4/5/11依赖的非经典途径介导[4]。NOD-、LRR-和含有pyrin结构域的3（NLRP3）炎性体是研究最广泛的炎性体，也是经典焦亡途径的罪魁祸首，可被多种刺激物激活，包括ROS、mtDNA和钾外流。临床前研究表明，NLRP3炎性体的激活参与了各种刺激引起的心脏重塑和心力衰竭[5]。因此，抑制NLRP3炎性体和焦亡可能是预防CH和心力衰竭的潜在方法。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）属于PGC-1家族，已被证明能调节多种负责能量代谢和心脏稳态的转录因子，维持线粒体生物发生和功能，调节炎症，并在生理和病理过程中介导氧化还原稳态[6]。最近的一项令人信服的研究表明，在衰竭的人类心肌和肥大的小鼠心脏中，PGC-1α水平下调，导致线粒体能量代谢受损；相反，通过调节上游信号恢复PGC-1α水平可以减轻TAC诱导的心脏肥大和心力衰竭[7]。此外，线粒体转录因子A（TFAM）是PGC-1α的主要下游效应物，调节mtDNA的包装、稳定性和复制[8]，[9]。据报道，TFAM缺乏会导致mtDNA包装异常、细胞质泄漏和cGAS（环状GMP-AMP合成酶）-干扰素基因刺激因子（STING）炎症途径的激活[10]。因此，通过调节PGC-1α/TFAM信号通路优化线粒体功能可能具有心脏保护作用。

我们之前的研究表明，OT独立于冠状内皮功能减轻心肌缺血/再灌注损伤[11]，通过AMPK依赖的方式抑制高葡萄糖和缺血/再灌注引起的心肌损伤[12]，并通过调节非编码RNA抑制异丙肾上腺素诱导的心脏肥大[13]。最近，杨等人报告称，鼻内应用OT可以通过激活催产素受体来减轻脑出血引起的神经功能缺损，从而缓解线粒体来源的氧化应激、炎症、神经焦亡和过度的线粒体分裂[14]。总体而言，这些观察结果表明，OT可能通过协调线粒体质量和炎症来提供抗重塑保护。然而，OT是否通过维持线粒体稳态和抑制mtDNA驱动的cGAS-STING炎性体激活来抑制病理性心脏肥大尚不清楚。

动物使用和伦理声明

雄性Sprague-Dawley大鼠（体重150–180克）购自中国湖南省长沙市的湖南SJA实验动物有限公司。动物被饲养在环境受控的房间内（温度：20–25°C；湿度：40–50%；12小时光照/黑暗周期），并可自由获取食物和水。所有大鼠实验均按照美国国立卫生研究院（马里兰州贝塞斯达）发布的《实验室动物护理和使用指南》进行。研究方案

催产素减轻异丙肾上腺素处理大鼠的心脏肥大

交感-肾上腺素系统的过度激活是心脏疾病进展的主要病理因素，而ISO是一种常用的诱导稳定心脏肥大模型的药物[17]。14天后，我们使用超声心动图评估心脏功能和左心室重塑（图2A）。结果显示，与对照组相比，ISO组的肥大参数（LVAWd、LVAWs、LVPWd和LVPWs）显著增加（图2B-E），并且LVEF和

讨论

在本研究中，我们证明催产素（OT）在体内显著减轻了异丙肾上腺素（ISO）诱导的病理性心脏肥大、间质纤维化和炎症损伤，并在体外抑制了心肌细胞肥大。机制上，OT激活AMPK并恢复PGC-1α/NRF1/TFAM通路，从而改善线粒体氧化还原能力并维持线粒体完整性。通过限制细胞质mtDNA释放，OT减弱了cGAS-STING信号传导，阻断了下游的NLRP3

结论

总的来说，我们的发现表明催产素（OT）通过调节线粒体-先天免疫轴有效抑制了不良心脏肥大。OT激活AMPK，启动PGC-1α/TFAM通路，稳定线粒体完整性，限制mtROS积累和mtDNA释放，从而抑制cGAS–STING依赖的NLRP3炎性体激活和焦亡性心肌细胞丢失。这种综合机制将线粒体完整性置于炎症细胞反应之前

缩写

AMPK
腺苷5′-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶
Ang II
血管紧张素II
ATP
腺苷三磷酸
CAT
过氧化氢酶
CC
化合物C
cGAS
环状GMP-AMP合成酶
CH
心脏肥大
CSA
横截面积
CsA
环孢素A
DAMPs损伤相关分子模式
ISO
异丙肾上腺素
LV
左心室
LVEF左心室射血分数
LVFS左心室缩短分数
LVPWd舒张末期左心室后壁厚度
LVPWs
收缩末期左心室后壁厚度
MDA

CRediT作者贡献声明

王全：撰写——初稿、方法学、资金获取、概念构思。钱曦：撰写——初稿、方法学、数据管理、概念构思。赵宇：撰写——初稿、方法学、数据管理、概念构思。吴文：撰写——初稿。刘瑾：撰写——初稿。傅娜：可视化、数据分析。王凌燕：可视化、数据分析。秦海燕：方法学、数据分析。王卓然：项目管理、资金筹措

伦理声明

所有大鼠实验均按照美国国立卫生研究院（马里兰州贝塞斯达）发布的《实验室动物护理和使用指南》进行。研究方案已获得昆明医科大学伦理委员会的批准（编号kmmu20231167）。研究符合当地法律法规和机构要求。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82560386、82360050）、云南省高层次人才健康培训项目（L-2018007）、云南省万人计划-著名医生（YNWR-MY-2018-043）、云南省基础研究-昆明医科大学项目（202401AY070001-240）、昆明医科大学创新基金（2024B006）、昆明医科大学第一附属医院的535人才项目（2024535008、2025535Q09）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢昆明医科大学第一附属医院心脏超声科的刘丽萍博士在超声心动图检查方面提供的帮助。