《Life Sciences》：Autophagy as an architect of embryogenesis: Understanding the new mechanisms, emerging paradigms, and future directions
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自噬在胚胎发育及器官形成中的动态调控机制与临床关联研究。摘要：本文系统综述自噬在胚胎发育各阶段及器官形成中的动态调控作用，揭示ATG5作为共有节点，各器官特异性调控机制，并探讨其对生殖健康及妊娠并发症的临床意义。
Fahika Nazeerulla|Ishani Banerjee|Manash Kumar Paul|Bharti Bisht|Deblina Basu|Sujit K. Bhutia|Subhadip Mukhopadhyay
印度卡纳塔克邦马尼帕尔高等教育学院（MAHE）生命科学学院，邮编576104
摘要
自噬不再仅仅被视为一种通用的降解途径，而是一种被广泛认可的程序性发育机制，其在胚胎发生过程中的作用尚未得到充分理解。多种哺乳动物和非哺乳动物模型表明，自噬在受精时被激活，在细胞分裂期间维持蛋白质稳态，在囊胚形成过程中分配细胞谱系，并通过选择性清除异常细胞或父系细胞器来执行基因组和细胞质量控制。此外，在胚层形成之后，自噬逐渐成为器官内代谢重塑、分化和形态发生的引导因素。对肝脏、肺、心脏和大脑这四个关键器官的发育进行比较分析后发现，ATG5是唯一参与这一过程的共同自噬基因；同时，每个器官还依赖于与其特定代谢和形态发生需求相匹配的额外调控因子。通过整合自噬在早期胚胎阶段的角色及其在器官层面的作用，本文提供了一个关于自噬如何协调发育一致性的概念框架。临床证据表明，自噬状态的改变可能与多种疾病相关，例如卵子成熟、着床和胎盘稳态问题，从而凸显了自噬在发育、生殖和生理功能中的重要性。这些发现为理解先天性和组织或器官特异性发育缺陷提供了理论基础。
引言
自噬是一种进化上保守的细胞内降解机制，使真核细胞能够清除和回收受损及不必要的成分。受损或变性的细胞器、蛋白质聚集体、错误折叠的蛋白质、病原体以及可溶性大分子通过自噬-溶酶体途径被运输到溶酶体，在那里被水解酶分解，其代谢产物被重新利用以维持细胞代谢和能量稳态[1]、[2]。在酵母中已发现超过40种与自噬相关的（Atg）蛋白，其中大多数在真核生物中具有功能保守性[3]、[4]。
不同形式的自噬（巨自噬、微自噬、伴侣蛋白介导的自噬）中，巨自噬（以下简称自噬）是最为研究透彻的。其机制包括启动、核化、扩展、延长以及最终自噬体与溶酶体的融合等一系列协调阶段[5]。这些连续步骤确保了降解过程的选择性和时间控制。图1展示了巨自噬的核心分子机制和各个阶段。
在胚胎发生过程中，自噬的作用远不止于维持基本稳态，它与发育进程密切相关。自噬并非以统一的方式发挥作用，而是根据不同发育阶段的需求进行调控，在细胞大规模重塑、快速增殖和代谢转变期间起到质量控制的作用[5]、[6]。在卵子成熟过程中，自噬的快速诱导有助于细胞质重塑和蛋白质组重置；而在胚胎发生和器官形成期间的后续调控则实现了组织特异性的蛋白质稳态和功能成熟。这些阶段的自噬紊乱会导致不同的发育后果，从早期胚胎停滞到器官特异性缺陷。
与发育相关的研究结果一致，越来越多的临床观察[7]、[8]表明，自噬失调与不良的生殖和围产期结果相关，如卵子成熟障碍、着床失败、胎盘功能障碍、子宫内膜异位症和早产。这些发现强调了精确调控自噬时间的重要性，不仅对胚胎存活至关重要，也对人类生殖健康具有重要意义。
尽管已有许多综述[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]探讨了早期胚胎发生过程中的自噬，但大多数研究仅限于着床前或着床阶段，未能全面整合后续的发育阶段。因此，早期自噬程序与后续组织特异性结果之间的联系仍不够明确。
本综述的目的是全面研究从受精到器官形成的整个胚胎发生过程中自噬的作用，整合来自多种模式生物的证据。通过研究自噬在肝脏、肺、心脏和大脑中的发育作用，我们发现了保守的调控模式和组织特异性调控模式，并强调ATG5作为跨器官系统的共同调控节点。进一步讨论了发育过程中自噬的临床意义，并指出了当前理解中的关键空白，旨在建立一个将早期胚胎自噬与长期发育结果联系起来的统一框架。
章节摘录
自噬在胚胎发生中的作用
在胚胎发生过程中，自噬作为一种发育质量控制机制，保护基因组完整性、细胞健康和代谢平衡[15]、[16]。图2展示了不同物种的胚胎阶段及其相关自噬基因。
器官形成
从受精到胚层形成的整个过程中，自噬是一种程序性、按时间调控的发育功能，有助于维持蛋白质稳态、清除功能异常的细胞并调节早期细胞谱系的分配。当胚层形成后，这些通用调控功能被更专门化的功能所取代，这些功能促进不同器官的生长、分化和形态发生[61]、[62]。
临床意义
临床上，精确调控自噬对生殖成功至关重要，因为其失调会干扰卵子成熟、着床、胎盘稳态和妊娠维持。多项体外和体内研究表明，自噬在哺乳动物早期胚胎发育中起着关键作用[...]。
讨论
长期以来，自噬被认为是一种细胞应激反应的代谢途径[103]，但其在胚胎发生中的重要性日益受到重视。本综述指出，自噬是一种动态且严格编程的机制，根据内在发育信号在胚胎各阶段发挥作用，而不仅仅是一种由应激诱导的途径。随着发育的进展，其功能也会发生变化，支持早期细胞质量和代谢调控[...]。
作者贡献声明
Fahika Nazeerulla：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究、概念构建。Ishani Banerjee：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构建。Manash Kumar Paul：初稿撰写。Bharti Bisht：初稿撰写。Deblina Basu：审稿与编辑、初稿撰写。Sujit K. Bhutia：概念构建。Subhadip Mukhopadhyay：审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了马尼帕尔高等教育学院（MAHE）生命科学学院的研究支持。SM和MKP分别感谢MAHE提供的内部资金和MRB资金支持。SM还感谢美国纽约州纽约市NYU Langone Grossman医学院放射肿瘤学系的资助，他作为受资助个人参与该项目，但不涉及任何财务利益。SM还感谢Anusandhan National的支持。
