《Lung Cancer》：Upfront treatment with osimertinib in lung cancer patients with and without active brain metastases, and the role of ctDNA as a biomarker; a phase II clinical trial (the FIOL study)
编辑推荐：
本文针对EGFR突变非小细胞肺癌患者，探讨了一线奥希替尼治疗在伴有或不伴活动性脑转移患者中的疗效，并评估了基线循环肿瘤DNA的预后价值。研究表明，奥希替尼对活动性脑转移患者安全有效，基线ctDNA的缺失与更长的生存期显著相关。该研究为精准治疗决策提供了新证据，支持奥希替尼一线应用并提示ctDNA及EGFR突变亚型可能是比脑转移存在更强的预后预测因子。
大脑是肺癌细胞最易“定居”的远处器官之一，对于患有EGFR突变的非小细胞肺癌患者，脑转移的发生率尤其高，往往预示着糟糕的预后和急剧下降的生活质量。尽管第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼已被确立为一线标准治疗，并且其能够穿过血脑屏障，对中枢神经系统转移具有疗效，但临床实践仍面临挑战：对于诊断时就已存在且未经治疗的“活动性”脑转移，单纯使用奥希替尼的疗效究竟如何？能否安全地推迟或避免脑部放疗？此外，如何更精准地识别出哪些患者能从治疗中获益最多，哪些患者可能需要更积极的强化治疗（如联合化疗）？循环肿瘤DNA作为一种液体活检技术，能否在治疗前提供关键的预后信息，从而指导个体化治疗策略？由Elin Marie Stensland等人牵头开展的FIOL研究，正是为了回答这些问题而进行的一项前瞻性临床探索，其成果发表在《Lung Cancer》期刊上。
为了评估奥希替尼在活动性脑转移患者中的疗效及ctDNA的预后价值，研究者们进行了一项多中心、单臂、II期临床试验。研究纳入了100名未经治疗的晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，根据是否存在活动性脑转移分为A、B两个队列。研究的主要终点是客观缓解率。所有患者接受每日80mg奥希替尼治疗，并进行了严格的影像学随访，特别是脑部核磁共振。此外，研究在基线采集了患者的血浆样本，使用AVENIO ctDNA监测试剂盒进行高通量测序，检测并定量分析ctDNA及其携带的突变，以探究其与患者生存结局的关联。
研究结果
患者
从2018年12月到2021年6月，共有100名患者入组，其中队列A（活动性脑转移）46名，队列B（无活动性脑转移）54名。两组患者在性别、年龄、吸烟史和EGFR突变亚型上基本平衡，但队列A患者体能状态评分更差且肝转移更常见。
缓解率
全人群的客观缓解率为72.0%，队列A和队列B之间无显著差异。对于队列A中有可测量脑转移灶的患者，其颅内客观缓解率高达81.8%。所有脑转移患者的颅内疾病控制率均为100%，且无人出现颅内疾病进展为最佳反应，凸显了奥希替尼强大的颅内活性。
无进展生存期和总生存期
在中位随访41.0个月后，全人群的中位无进展生存期为16.3个月，中位总生存期为32.8个月。队列A与队列B在无进展生存期和总生存期上均无统计学显著差异。重要的是，EGFR突变亚型是生存的关键预测因子：与19号外显子缺失相比，携带L858R突变或罕见EGFR突变（如L861Q, G719X）的患者，其无进展生存期和总生存期均显著缩短。多变量分析也证实了这一点，同时体能状态评分也是独立的预后因素。
基线组织突变和ctDNA分析
在97份可分析的基线血浆样本中，83份检测到了ctDNA。基线ctDNA的缺失与显著改善的无进展生存期和总生存期相关。同时，基线ctDNA水平（以平均每毫升血浆突变分子数衡量）较高的患者，其生存结局也更差。具体到EGFR突变，在血浆中检测到EGFR突变的患者，其预后也差于未检测到的患者。
脑转移相关的遗传学改变
有趣的是，研究并未发现活动性脑转移患者与非脑转移患者在ctDNA检出率、血浆EGFR突变检出率或ctDNA水平上存在显著差异。这提示脑转移可能并非单纯代表更晚期的全身疾病负荷，而是肿瘤细胞具有向中枢神经系统迁移的特殊倾向。
安全性
奥希替尼的安全性谱与已知数据一致，未发现新的安全信号。在队列A中，没有患者在治疗4周后的首次脑部核磁共振扫描中出现进展，也无人因神经系统恶化而需要早期“救援性”脑部放疗。
结论与讨论
FIOL研究最重要的发现是，对于伴有活动性脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者，一线使用奥希替尼而不预先进行放疗或手术，是一种安全有效的治疗策略。尽管该研究纳入了体能状态更差、具有罕见突变等预后不良因素的患者，其疗效结果与关键III期FLAURA试验的数据具有可比性，且所有脑转移患者均获得了颅内疾病控制。这为临床实践中，对于这类患者优先采用靶向药物治疗、密切监测并推迟局部治疗提供了有力的前瞻性证据。
研究进一步深化了我们对预后因素的理解。结果表明，EGFR突变亚型（19号外显子缺失 vs. L858R/罕见突变）和基线ctDNA是否存在，是比“是否伴有脑转移”更强的预后预测因子。这意味着，在制定治疗决策时，基因分型和液体活检结果可能提供比传统影像学发现（如脑转移）更精准的风险分层信息。特别是，基线ctDNA阴性的患者预后显著更好，这可能意味着这部分患者从奥希替尼单药治疗中已能获得充分获益，无需初始就强化治疗（如联合化疗）。这一发现与FLAURA2试验的探索性分析结果相呼应，后者显示基线血浆EGFR突变阴性的患者未能从奥希替尼联合化疗中获得显著的额外生存获益。
当然，本研究也存在一些局限性，如单臂设计、样本量有限等。但它的优势在于纳入了常被临床试验排除的“真实世界”患者，如伴有症状性脑转移或体能状态评分较差者，并进行了严格的随访和系统的生物标志物分析。
总之，FIOL研究证实了奥希替尼一线治疗活动性脑转移患者的卓越颅内疗效和安全性。同时，它将关注点从“是否有脑转移”引向了更精细的分子层面，指出EGFR突变亚型和基线ctDNA状态是更为关键的预后灯塔，有望在未来用于筛选出真正需要强化治疗的患者，从而实现更精准的个体化医疗。
