《Mechanisms of Ageing and Development》：Use of potential gerotherapeutic drugs and mortality in geriatric rehabilitation inpatients: RESORT
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为解决常用老药用于抗衰老治疗（即老年治疗）在老年康复患者中的临床获益证据不足的问题，研究人员开展了一项纵向观察性队列研究，分析了ACEi/ARBs、阿司匹林、二甲双胍、β-受体阻滞剂和双膦酸盐等潜在老年治疗药物与患者身体功能改变、90天再入院及两年内死亡率的关联。结果显示，二甲双胍、ACEi/ARBs、阿司匹林及β-受体阻滞剂的使用，尤其是三种或以上药物联用，与出院后一年死亡率显著降低相关。这一发现为老药新用在促进健康老龄化和改善康复后生存结局方面提供了重要循证依据。
引言
随着全球人口老龄化进程的加速，预计到2050年，65岁及以上人口将超过16亿。这一趋势对医疗保健体系提出了新的要求：从专注于单一疾病治疗，转向关注如何延长健康寿命、延缓衰老相关疾病的发生。衰老科学（Geroscience）这一新兴领域应运而生，它致力于研究衰老的生物学机制，并开发能够干预这些机制的“老年治疗”（gerotherapeutics）策略。其中，“药物再利用”是一种极具前景的思路，即探索已获批药物（如降糖药、降压药等）在调节衰老相关通路和“老年基因”方面的潜力，以期达到延缓衰老、促进健康的目的。
然而，这些潜在老年治疗药物的效果，在特定的脆弱人群中是否依然显著，目前证据尚不明确。例如，在老年康复住院患者这一群体中，他们往往因急性疾病后身体机能下降、衰弱患病率高而入院进行功能恢复。这些药物是否能帮助他们在经历急性应激后恢复得更好、活得更久，是临床实践中亟待回答的问题。为了填补这一知识空白，一项基于RESORT队列的研究应运而生。
研究方法概览
本研究采用了一项名为“REStORing health of acutely unwell adulTs (RESORT)”的纵向观察性队列数据。该队列招募了2017年10月16日至2020年3月29日期间，入住澳大利亚墨尔本皇家医院老年康复病房的1890名患者。研究团队从医疗记录中系统收集了患者在入院、康复期间及出院后的详细数据。分析的核心是评估患者在急性住院前已长期使用的、具有潜在老年治疗作用的药物，主要包括：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(ACEi/ARBs)、阿司匹林、二甲双胍(metformin)、β-受体阻滞剂(beta-blockers)和双膦酸盐(bisphosphonates)。研究关注的主要临床结局包括：康复期间及出院后3个月的身体功能变化（采用KADL、IADL、SPPB和握力评估）、出院后90天内再入院风险，以及出院后两年内的全因死亡率。统计分析时，不仅比较了使用与不使用每种药物的患者结局差异，还特别关注了联合使用多种药物的效果，并采用了Cox比例风险回归模型进行生存分析，所有分析均对查尔森共病指数(Charlson Comorbidity Index, CCI)进行了调整以控制基础疾病的影响。
研究结果
3.1. 患者特征与药物使用频率
研究共纳入1890名老年康复住院患者，平均年龄为82.6岁，56.4%为女性。在纳入分析的药物中，使用率最高的为ACEi/ARBs（47.1%），其次为阿司匹林（32.5%）、β-受体阻滞剂（30.4%）、二甲双胍（18.1%）和双膦酸盐（5.0%）。值得注意的是，有25.6%的患者未使用任何潜在老年治疗药物。与未使用者相比，使用这些药物的患者CCI评分显著更高，这表明他们本身患有更多的合并症，但在入院时的身体功能指标（如KADL、IADL、SPPB评分和握力）上并无显著差异。
3.2. 潜在老年治疗药物的使用与身体功能变化
分析发现，使用任何一种潜在老年治疗药物，均与康复出院时或出院后3个月的身体功能变化无显著关联。无论是单独使用一种药物，还是联合使用两种、三种或更多药物，与未使用任何药物的患者相比，在身体功能改善方面均未显示出统计学上的显著优势。
3.3. 潜在老年治疗药物的使用与再入院及死亡风险
在再入院风险方面，无论使用单一药物还是联合用药，均未观察到与30天或90天再入院风险存在显著关联。
在死亡率方面，结果则呈现出保护性效应。在调整了CCI评分后：
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与未使用者相比，使用二甲双胍、ACEi/ARBs和阿司匹林的患者，其出院后3个月、1年和2年的死亡率均显著降低。
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使用β-受体阻滞剂的患者，其3个月和1年死亡率也呈现出降低的趋势。
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联合用药分析显示，与未使用任何药物的患者相比，使用三种或以上潜在老年治疗药物的患者，其出院后3个月和1年的死亡风险显著降低（比值比分别为0.46和0.59）。
图1 中的生存曲线直观地展示了上述发现：使用ACEi/ARBs、β-受体阻滞剂、阿司匹林和二甲双胍的患者，其出院后1年的生存概率均显著高于未使用者。同时，使用三种或以上药物的患者生存获益最为明显。
3.4. 生存分析
进一步的生存分析（Cox回归）证实了上述结果。调整CCI后，使用二甲双胍、ACEi/ARBs、阿司匹林和β-阻滞剂均与显著较低的1年死亡风险相关（风险比HR均小于1）。使用双膦酸盐则未显示出显著的保护作用。在联合用药方面，使用三种或以上药物与1年死亡风险显著降低相关（HR: 0.59），而使用一种或两种药物仅显示出非显著的保护趋势。
结论与讨论
本研究通过对老年康复住院患者的大规模观察性队列分析，得出核心结论：常用药物（如二甲双胍、ACEi/ARBs、阿司匹林和β-受体阻滞剂）作为潜在的老年治疗药物，其使用与患者康复期间身体功能的改善或短期再入院风险的降低无显著关联，但与出院后长期（特别是1年内）死亡率的显著降低密切相关。更为重要的是，联合使用三种或以上此类药物展现出最强的保护效应，提示多靶点、多通路联合干预可能在对抗衰老、提升生存韧性方面具有协同优势。
讨论部分深入剖析了这些发现的可能机制与意义。二甲双胍除降糖外，可通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）调节代谢、抑制炎症和促进自噬；阿司匹林具有抗炎和抗氧化特性；ACEi/ARBs对心血管和内皮系统有保护作用；β-受体阻滞剂可减轻心脏的肾上腺素能负荷。这些药物各自通过不同的生物学途径影响衰老相关进程，其联用可能提供了更广泛的系统性保护。研究也指出了当前证据的局限性：由于是观察性研究，无法确立因果关系；缺乏药物剂量和疗程数据；药物的生存获益可能与其治疗原有疾病（如糖尿病、高血压）的效果部分交织。此外，这些药物未能改善短期功能结局，提醒我们在康复期间需注意其可能的副作用（如β-受体阻滞剂可能影响运动能力），并相应调整康复方案。
尽管如此，这项研究为“老药新用”于健康老龄化领域提供了来自真实世界临床环境的有力支持。它表明，针对老年患者，优化其现有的、已获批药物的组合方案，可能是一种安全、可行且有效的策略，用以降低急性疾病后的长期死亡风险，从而延长健康寿命。未来，亟需开展前瞻性研究和随机对照试验（如计划中的TAME试验），以进一步验证这些药物的老年治疗作用，并明确其最佳应用方案，为迈向精准老年医学奠定基础。
