《Human Brain Mapping》：Emotion Processing in Schizophrenia: Insights From a Brain Imaging Study Comparing Patients, Siblings, and Healthy Controls
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本文通过一项创新的功能性磁共振成像(fMRI)研究，深入探讨了精神分裂症患者及其健康同胞在识别负性面部表情时的神经机制。研究采用了比传统范式更具生态效度的任务，并引入非情绪性对照条件，以规避过往使用“中性”面孔作对比的潜在偏误。研究发现，患者和同胞的行为表现（平衡整合得分/BIS）均逊于健康对照，揭示了情感处理缺陷的潜在内表型。尽管杏仁核对负性面孔的反应在三组间无差异，但脑区激活分析（特别是贝叶斯统计）揭示了在右中央后回可能存在内表型模式。更重要的是，功能连接性分析(gPPI)表明，与健康对照相比，同胞的右杏仁核与右楔叶间的任务相关连接性增强，这可能是一种代偿机制。这些发现挑战了仅基于激活分析的传统观点，强调了在精神分裂症遗传风险人群的情感处理异常研究中，脑网络连接性的重要性。
引言
精神分裂症是一种复杂的、影响全球约1%人口的精神疾病。其核心特征之一是情感处理受损，特别是在面部情感识别方面存在缺陷，对负性情绪（如愤怒、恐惧）的识别障碍尤为明显。这些缺陷与更严重的阴性症状和不良功能预后相关。有趣的是，荟萃分析证据表明，精神分裂症患者的一级亲属（如健康的兄弟姐妹）在识别面部表情，尤其是负性情绪时也存在困难。这支持了情感处理缺陷可能作为精神分裂症潜在内表型（一种介于疾病与遗传基础之间的可测量成分）的假说。脑成像测量因其更接近疾病的病理生理学，在此背景下尤为重要。然而，两个主要局限可能阻碍了该领域进展：其一，传统fMRI研究通常使用中性刺激作为情绪任务的对照，但近期证据表明，被健康个体标记为“中性”的刺激，在精神分裂症患者及其一级亲属中并未被感知为真正中性，这挑战了早期研究结果的可解释性。其二，尽管情感由相互连接的大脑结构组成的复杂网络处理，但很少有研究探讨患者健康亲属在应对负性情绪面孔时的脑连接性。本研究旨在调查精神分裂症患者及其同胞情感处理的神经机制，重点关注感知负性面部表情时的大脑激活和功能连接性，以解决先前研究的局限性。
材料与方法
- 1.
参与者
最终样本包括37名精神分裂症患者、39名患者同胞和42名健康对照。患者根据《精神障碍诊断与统计手册(DSM-5)》确诊，同胞和健康对照均无当前或过去的精神病学诊断。
- 2.
任务
研究采用了可变注意与一致性任务(VAAT)，该任务在中央呈现情绪面孔，在背景呈现情绪场景，使面孔和场景的情绪效价（正性或负性）可能一致或不一致。被试需注意被高亮为绿色的部分（面孔或场景），并报告其描绘的是正性还是负性情绪。在对照条件下，被试需判断出现在图像中央或背景的斜箭头指向左或右方向。本研究重点关注被试在无情绪不一致情况下（即面孔和背景场景均表达负性情绪效价时）专注于负性面孔的条件（“负性面孔”条件），并将其与对照条件进行对比。
- 3.
行为分析
使用平衡整合得分(BIS)来评估速度-准确率权衡。BIS的计算公式为：BISi, j= z(准确率i, j) - z(反应时i, j)。通过单因素方差分析(ANOVA)和事后检验比较三组间的BIS差异。
- 4.
fMRI数据采集与分析
使用3T Siemens MAGNETOM Prisma扫描仪采集功能像和结构像。数据经fMRIPrep流程预处理。对功能数据进行了基于统计参数映射(SPM12)的统计分析。
脑激活分析：在个体水平建立广义线性模型(GLM)，生成“负性面孔 > 对照条件”的对比图像。在组水平，分别进行组内单样本t检验和组间两样本t检验（患者vs.健康对照；同胞vs.健康对照；患者vs.同胞）。结果采用簇定义阈值pvoxel< 0.001和家族误差(FWE)校正的簇显著性阈值pcluster< 0.05。为捕捉同胞中可能存在的微小效应，对其与健康对照的比较进行了探索性分析，采用更宽松的簇定义阈值pvoxel< 0.005。同时，采用贝叶斯框架（BayesFactorFMRI工具箱）量化支持存在或不存在组间差异的证据，以贝叶斯因子(BF) > 3为阈值。
功能连接性分析：使用广义心理生理交互(gPPI)分析，分别以左、右杏仁核为种子区域，探究任务相关的功能连接性差异。统计分析策略与激活分析类似。
结果
- 1.
人口学特征
三组在年龄上无显著差异，但患者受教育年限显著少于健康对照，且同胞的性别分布与患者及健康对照存在显著差异。
- 2.
行为结果
单因素ANOVA显示，组别对速度-准确率权衡有显著主效应(F=5.192, p=0.007)。事后检验表明，同胞的BIS得分显著低于健康对照(均值差=-0.86, p=0.033)，患者的BIS得分也显著低于健康对照(均值差=-1.00, p=0.010)。患者与其同胞之间的BIS得分无显著差异。
- 3.
fMRI分析—脑激活
组内分析显示，三组在“负性面孔 > 对照条件”对比下，均在与情感面部处理相关的常见脑区（如双侧杏仁核、丘脑、梭状回面孔区）显示出显著激活，并在默认模式网络(DMN)区域（如双侧腹内侧前额叶皮层/vmPFC、楔前叶、后扣带回皮层）观察到更强的失活。三组的脑（失）激活模式一致。
组间分析：
使用严格阈值(pvoxel< 0.001)未发现显著的组间差异。
探索性分析（对同胞vs.健康对照采用pvoxel< 0.005）显示，与健康对照相比，同胞在一个包含右颞上回和右中央后回的集群中表现出激活降低。无阈值簇增强(TFCE)分析验证了在右颞上回和右中央后回集群中，同胞的激活显著低于健康对照。
贝叶斯分析为大多数脑体素（包括双侧杏仁核）不存在组间差异提供了证据（BF01> 3）。同时，贝叶斯分析也揭示了一些存在组间差异证据的集群，与频率学分析结果基本一致。值得注意的是，在患者与健康对照的比较中，贝叶斯分析显示在右中央后回的一个集群存在差异证据（BF10> 3），提示患者的激活可能降低。
- 4.
fMRI分析—功能连接性
以右杏仁核为种子的gPPI分析显示：
组内：与对照条件相比，在处理负性面孔时，同胞的右杏仁核与右楔叶之间的连接性增强。患者的右杏仁核与左中央后回之间的连接性降低。健康对照未显示显著变化。
组间：与健康对照相比，同胞表现出更强的右杏仁核与右楔叶之间的任务相关功能连接性。探索性分析表明此效应在楔叶内呈双侧延伸。提取右楔叶的激活和连接性参数估计值发现，右楔叶的激活呈现内表型模式（同胞处于患者和健康对照的中间水平），但其与右杏仁核的连接性在同胞中呈现出与患者和健康对照相反的模式。
此外，与患者相比，同胞在右杏仁核与右楔叶、右侧枕叶外侧残余、左后颞叶和左小脑等区域表现出更强的连接性。患者与健康对照之间未发现显著的功能连接性差异。
讨论
本研究通过生态学情绪任务发现，精神分裂症患者及其健康同胞在识别负性面部表情时均表现出行为缺陷（BIS得分更低），支持了情感处理缺陷可能作为精神分裂症潜在内表型的观点。
在神经层面，尽管三组都激活了典型的情感处理脑区，但组间分析揭示了重要发现。探索性和验证性分析（TFCE、贝叶斯）一致表明，同胞在包含右颞上回和右中央后回的集群中表现出激活降低。右颞上回在精神分裂症的病理生理学中作用明确，而右中央后回（体感皮层）与情感识别能力相关。这些区域的激活降低可能反映了同胞在涉及心理理论和情感具身化的高级社会认知过程投入不足。重要的是，贝叶斯分析为双侧杏仁核在三组间不存在差异提供了强有力证据，这与先前认为患者杏仁核对情绪刺激反应减弱的传统观点不同，提示使用“中性”刺激作对照可能高估了患者的低激活。
功能连接性分析提供了更关键的见解。研究发现，与健康对照相比，同胞的右杏仁核与右楔叶之间的任务相关连接性增强。楔叶是视觉皮层的一部分，参与负性情绪的早期视觉处理、工作记忆和情绪调节，并在精神分裂症中常被发现结构和功能异常。结合右楔叶激活呈现内表型模式而其与杏仁核的连接性在同胞中呈现“相反模式”的发现，研究者推测，同胞中增强的杏仁核-楔叶连接性可能代表了一种在面部情绪处理的低级视觉区域的代偿机制，以应对潜在的情感处理效率低下。这种增强的连接性可能与遗传弹性相关。
研究未发现患者与健康对照在脑激活或功能连接性上存在显著差异，这可能与患者接受了稳定的药物治疗有关，也可能反映了精神分裂症的巨大异质性。患者中观察到的某些连接性降低（如与楔叶）可能与共病（如大麻使用障碍）有关。
本研究的局限性包括样本量相对较小、组间在性别和受教育程度上不匹配、患者均接受药物治疗等。未来需要大样本、纵向研究，并采用维度方法来捕捉更广泛的症状变异，以明确区分风险因素、保护因素和代偿机制。
总之，这项研究表明，精神分裂症患者健康亲属的情感处理异常不仅体现在行为上，也反映在特定的脑区激活模式（右中央后回可能的内表型）和脑网络连接性改变（右杏仁核-右楔叶连接增强的代偿机制）上。这些发现挑战了仅关注局部脑激活的传统研究范式，强调了在精神分裂症谱系的情感处理研究中，分析分布式脑网络功能连接的重要性。
