《Human Brain Mapping》：Temporally Defined Brain Network Activation Associated With Slowed Information Processing Speed in Multiple Sclerosis
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本综述采用具有高时间分辨率的脑磁图（MEG）技术，结合时滞嵌入隐马尔可夫模型（TDE-HMM）这一数据驱动方法，首次在毫秒尺度上揭示了健康对照者（HC）与多发性硬化症（PwMS）患者在完成符号数字模态测试（SDMT）这一核心认知任务时，全脑功能网络的动态激活模式。研究发现支持了信息处理速度（IPS）受损的三因素模型（感觉、认知和运动速度），并识别出PwMS患者前额叶网络激活降低等特异性改变，为理解MS认知障碍的神经机制及未来靶向治疗研究提供了新见解。
1 引言
信息处理速度（IPS）是多发性硬化症（MS）患者的核心认知缺陷。尽管先前研究将IPS表现与前额叶区域相关联，但受限于有限的时间分辨率。脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）能以毫秒级分辨率捕捉神经活动产生的磁场或电场，为研究快速变化的脑动力学提供了可能。本研究旨在使用时滞嵌入隐马尔可夫模型（TDE-HMM）这一数据驱动方法，分析健康对照者（HC）和多发性硬化症（PwMS）患者在执行符号数字模态测试（SDMT）时的MEG数据，以期在毫秒时间尺度上首次描述支持IPS任务的全脑网络，识别PwMS中改变的脑动力学，并验证现有的IPS缺陷理论。
2 方法
2.1 参与者
研究纳入了110名受试者，包括37名HC和73名PwMS。MS队列根据2010年McDonald标准诊断，包含63名复发缓解型MS（RRMS）、6名原发进展型MS（PPMS）、3名继发进展型MS（SPMS）和1名临床孤立综合征（CIS）患者。所有参与者在MEG实验当天完成了作为国际MS认知评估简版（BICAMS）一部分的纸质版SDMT。
2.2 MEG和MRI数据
MEG数据使用306通道的Elekta Neuromag系统采集，采样率为1000 Hz。结构信息通过3T磁共振成像（MRI）获取T1加权像。
2.3 SDMT范式
在MEG采集期间，受试者完成计算机化的SDMT（MEG-SDMT）。屏幕上显示一个符号-数字配对，受试者需在最多6秒内判断该配对是否与上方提供的“键”匹配，并按下相应按钮。任务包含128个刺激，分为61个匹配和67个不匹配试次。通过光敏二极管记录刺激开始时间，行为指标包括反应时（RT）和反应准确率。
2.4 MEG数据处理
使用OSL工具箱进行预处理，包括降采样至250 Hz、滤波、基于独立成分分析（ICA）去除伪影、源重建以及将数据分割为38个皮层区域。
2.5 时滞嵌入隐马尔可夫模型（TDE-HMM）
TDE-HMM用于从MEG数据中推断出一组离散的“状态”，这些状态代表了具有不同时空谱特征的功能性脑网络。该方法通过时间延迟嵌入（TDE）空间结合过去和未来的时间点，并通过主成分分析（PCA）降维，最后使用随机变分贝叶斯推理学习模型参数。本研究运行了推断4、5、6、8和10个状态的模型，最终选择6状态解决方案进行展示和讨论。
2.6 状态的时间描述
对推断出的隐藏状态时间过程进行事件相关（ER）分析，以研究SDMT执行期间状态的激活和失活动力学。将每个试次在刺激 onset 前后（-500, 3000）ms分段，排除错误反应或信号质量差的试次，并按刺激类型（匹配/不匹配）分别进行平均和基线校正。随后使用二级广义线性模型（GLM）分析组间效应，通过最大t统计量置换检验评估显著性。对于显示显著疾病效应的状态，在特定时间窗内提取峰值特征（振幅和潜伏期），并分析这些特征与行为数据（MEG-SDMT反应时、准确率和临床SDMT z分数）的相关性。
2.7 频谱和空间特征
使用非参数多锥谱估计提取每个状态的功率谱密度（PSD）。通过非负矩阵分解（NNMF）提取数据驱动的频带（频谱成分），并将每个状态的PSD与最相关的频谱成分加权，以生成空间图谱。同时计算状态特定的相干性网络，以可视化脑区间的频谱同步。
3 结果
3.1 行为数据
PwMS组的临床SDMT得分显著低于HC组。在任务表现上，PwMS的反应准确率显著低于HC，且无论刺激类型如何，反应时都显著长于HC。所有参与者在非匹配试次上的反应时均显著长于匹配试次。
3.2 模型推断
TDE-HMM的6状态解决方案在时空特性上取得了良好平衡，且模型推断结果稳定。
3.3 任务相关脑状态
在6个状态中，有5个（状态1、2、3、5、6）被确定为任务相关。状态4表现为外侧枕叶基线活动，与文献报道一致。
3.4 频谱成分
从数据中提取了四个频谱成分，其中三个主要成分分别代表低频（1–8 Hz）、α频带（8–13 Hz）和β频带（13–30 Hz），用于后续分析。
3.5 脑状态描述
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状态1（前额叶网络）：在刺激后250-1250 ms显著激活，主要频谱内容为低频（θ频带），空间PSD图显示前额叶区域功率最高，相干性网络涉及前额叶、内侧感觉运动区、后扣带回皮层（PCC）和前颞叶区域。
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状态2（枕叶α网络）：在刺激后约300 ms和550 ms出现两个显著激活峰，主要特征为α活动，空间PSD图及相干性网络突出显示了枕叶（如下枕叶、中枕叶、枕极、楔叶）区域内的强同步性。
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状态3（额顶叶网络）：在刺激后450 ms激活，并在750-1500 ms持续激活。该状态表现为宽带相干性，但以β活动为主，激活区域包括前额叶（腹外侧和背外侧前额叶皮层）和顶叶（缘上回），相干性网络显示广泛的连接模式，特别是在所有三个频谱成分中都有一致的顶枕相干性。
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状态5（枕叶α网络）：在刺激后50-100 ms出现最强的早期激活，随后在300-1750 ms显著失活。与状态2类似，其主要特征也是枕叶α活动，且相干性网络强度总体更强。
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状态6（感觉运动网络）：在刺激后100-1300 ms显著失活，随后在平均反应时（约1750 ms）之前约450 ms开始再激活。其主要频谱内容为β频带，空间PSD图显示双侧缘上感觉运动皮层活动，相干性网络显示了左右半球间感觉运动皮层的强连接。
3.6 组间差异与相关性
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时间状态激活差异：与HC相比，PwMS的前额叶网络（状态1）在刺激后200–250 ms的早期激活显著降低；额顶叶网络（状态3）在大部分时间窗内的激活显著增强；枕叶状态5在多个时间段的激活显著降低。
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峰值分析与行为数据相关性：
- 1.
状态1（前额叶）早期激活峰的最大振幅在匹配试次中PwMS显著降低。该峰值振幅与MEG-SDMT反应时呈显著负相关（振幅越高，反应越快），并与临床SDMT分数（仅非匹配试次）呈正相关。
- 2.
状态3（额顶叶）晚期激活峰的潜伏期与匹配试次的MEG-SDMT反应时呈显著正相关（潜伏期越长，反应越慢）。
- 3.
状态5（枕叶）晚期失活峰的最小潜伏期与两种刺激类型的反应时均呈正相关（潜伏期越长，反应越慢），并且在非匹配试次中与临床SDMT分数呈负相关。状态3的晚期激活峰与状态5的晚期失活峰潜伏期显著相关。
4 讨论
本研究通过TDE-HMM提取了SDMT执行过程中具有不同频谱特征的、数据驱动的脑状态，从网络层面描述了支持IPS的瞬态全脑动力学。
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感觉速度：状态5的早期激活（~100 ms）类似于视觉诱发电位（VEP）中的P100成分，反映了初始视觉刺激检测。其随后的晚期失活可能反映了高认知需求期间的感觉抑制机制。PwMS该状态的激活降低，且晚期失活潜伏期与反应时及临床SDMT表现相关。
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认知速度：
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前额叶执行单元：状态1在刺激后约250 ms激活，涉及前额叶θ活动，可能在刺激编码、决策中起作用。PwMS该状态的早期激活降低，且其峰值振幅与更快的反应时和更好的SDMT表现相关，支持前额叶执行功能完整性对IPS的重要性。
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额顶叶注意转移：状态3的激活可能与视觉刺激与“键”的对比、空间注意转移及刺激分类过程有关。其α相干性可能促进顶枕区域间的视觉信息门控，β相干性则可能用于维持任务相关表征。PwMS该状态的持续增强激活可能是一种代偿机制。其晚期激活峰的潜伏期与反应时相关，表明其时间动态具有行为相关性。
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运动速度：状态6代表典型的感觉运动网络，其β活动与运动准备和执行相关，在反应前再激活。
研究结果支持MS中IPS受损的三因素模型（感觉、认知和运动速度），并提出了SDMT执行期间网络级脑动力学的全新描述路径。
5 局限性
HMM模型假设每个时间点只有一个状态活跃，这可能限制了其对脑功能的完整表征。未来研究可探索动态网络模式（DyNeMo）等新方法。此外，将功能改变与结构MRI数据（如白质损伤）关联起来，将有助于更深入理解MS中功能脑动力学破坏的机制。
6 结论
本研究首次在毫秒时间尺度上详细描述了支持IPS任务的大规模脑网络动力学。应用TDE-HMM于任务MEG数据，识别出五个具有明确时-空-谱特征的任务相关脑状态。研究发现PwMS前额叶激活降低，并且前额叶、额顶叶和枕叶网络的动态特征与任务表现（反应时和临床SDMT得分）相关联。这些发现支持了MS的IPS三因素模型，为未来旨在改善IPS表现的靶向治疗研究提供了新的见解和动力。
