水通道蛋白失调与持续的高渗微环境：组织恢复的障碍

《Medical Hypotheses》：Aquaporin dysregulation and persistent hyperosmolar microenvironments as a barrier to tissue recovery

慢性炎症中抗炎治疗无法完全恢复组织，可能因局部细胞外高渗微环境持续造成生物物理应激。水通道蛋白介导的水平衡调节对缓解这种应力至关重要，尤其在干燥综合征、骨关节炎等不同亚型疾病中作用机制存在差异。

　　

Susie Sarkozy

独立研究员，美国

摘要

尽管接受了抗炎治疗，慢性炎症状态仍常常持续存在，这表明炎症本身并不能完全解释组织恢复不完全的现象。许多受影响的组织表现出局部细胞外高渗状态，这种状态可以独立于炎症信号传导产生持续的生物物理压力。我们假设持续的高渗微环境是组织恢复的一个被忽视的障碍，而水通道蛋白介导的水分平衡在缓解这种压力中起着关键作用，但并不能引发这种压力。当水通道蛋白功能失调时，补偿性的水分移动可能不足，即使炎症标志物有所改善，高渗压力仍会持续存在。我们假设持续的高渗微环境是组织恢复的一个被忽视的障碍，而水通道蛋白介导的水分平衡可能在缓解这种压力中起关键作用，不过其上游的引发因素因疾病类型和亚型而异。

引言

通常被视为独立疾病的慢性炎症状态，在时间和解剖分布上越来越呈现出聚集的趋势，这引发了关于是否存在共同潜在机制被忽视的疑问。干眼症曾经被认为仅在自身免疫性疾病（如舍格伦综合征）中较为罕见，但现在估计有1600万美国人受到影响[1]，并且是最常见的眼科疾病之一[2]。由于泪膜不稳定和睑板腺功能障碍导致的蒸发机制是许多干眼病例的主要上游诱因，因此本文选择干眼症作为研究背景，探讨水通道蛋白如何以亚型依赖的方式（蒸发型与水液缺乏型，包括舍格伦相关疾病）影响组织的持续性和恢复。眼部粟粒疹在临床实践中很常见，通常仅作为独立的美容问题进行处理，而没有对其潜在的病理生理意义进行深入研究[3]。肌肉骨骼疾病也表现出类似的趋势：骨关节炎影响了超过3200万美国成年人[4]，全膝关节置换手术的使用率持续上升[5]。颞下颌关节紊乱在成人中显著导致慢性口面部疼痛和功能障碍[6]。尽管这些疾病的诊断标签不同，但它们经常出现在相同的患者群体中，并且对标准抗炎治疗的反应往往有限或不完全。

这些疾病有几个共同特征，表明可能存在某种可检测的生物物理因素在患者亚群中起作用。首先，它们发生在那些正常功能依赖于严格调控的局部细胞外或细胞间液环境的组织中，包括眼表面的泪膜、关节内的滑液以及眼周皮肤中的腺体或毛囊分泌物。其次，这些疾病的发病率在近几十年显著增加，表明现代人群中存在或放大了某种共同的病理压力[1][7]。第三，许多这些疾病对常规抗炎治疗（包括皮质类固醇、非甾体抗炎药和靶向生物制剂）的反应部分或不完全[8][9]，表明仅抑制炎症信号传导可能不足以恢复正常的组织功能。

以疼痛为主要症状的综合征，其症状严重程度与传统炎症标志物之间的相关性不一致，也可能属于那些持续存在的生物物理压力导致慢性功能障碍的候选背景。特别是纤维肌痛，被认为是一种异质性疾病，其中敏感性和全身应激生理可能与组织水平的微环境因素相互作用。在本文中，纤维肌痛被提出作为未来研究的候选对象，而不是用现有框架来解释的病症（图1）。

当前疾病模型的局限性

当前的医学框架能够针对具体疾病提供详细的病理特征解释，但对不同疾病之间的共同临床模式的洞察有限。干眼症通常归因于睑板腺功能障碍引起的蒸发机制[2]，以及环境因素和年龄相关变化，但在蒸发型和水液缺乏型之间存在显著的亚型异质性。眼部粟粒疹则被解释为角蛋白滞留所致。

渗透压应激生理学和细胞反应

当细胞膜两侧的溶质浓度存在差异时，会产生渗透压梯度，驱动水分净移动直至达到平衡。在高渗的细胞外环境中，水分从细胞中流出会导致细胞脱水和体积减少，从而引发一系列适应性反应，包括细胞骨架重组、膜张力改变和细胞结构的调整[24][25]。

核心机制

本假说提出，持续存在的局部高渗微环境可能是多种炎症状态下组织损伤的共同生物物理驱动因素。在那些依赖于严格调控的细胞外或分泌液组成的组织中，持续的高渗压力会对驻留细胞造成持续的生物物理应力。在正常情况下，渗透压梯度通过协调的离子转运和水通道蛋白介导的水分平衡迅速得到缓解。

局限性和范围

所提出的框架认为持续的高渗压力是这些疾病的一个合理的、可检测的致病因素。历史记载表明，干眼症[46]、关节炎及相关疾病在出现之前就已经存在，这支持了多种上游途径可能最终导致相似下游损伤机制的观点。遗传变异、自身免疫过程、衰老等因素都可能影响渗透压的恢复。

假设检验

该框架提出了一些可检测的预测，以区分持续存在的渗透压机制与其他解释。首先，模型中涉及的组织应表现出比对照组更高的局部液体渗透压。这包括干眼症中的泪液渗透压升高以及骨关节炎中滑液渗透压的改变，其他依赖液体的组织中也有类似的测量结果。

意义

如果持续存在的高渗微环境确实导致了慢性组织损伤，那么仅针对下游炎症介质的治疗可能不足以产生持久的临床效果。减少继发性炎症的干预措施可能会缓解症状，但无法解决潜在的生物物理压力，从而导致损伤反应随时间再次发生。

该假说强调了结合液体渗透压测量及相关数据的潜在价值。

结论

本文提出，持续存在的细胞外高渗微环境可能是慢性炎症和疼痛相关疾病中组织恢复的合理且可检测的障碍。核心观点是渗透压应力可以作为一种持续的局部生物物理负担，不断损伤组织，维持不良的细胞状态，并限制抗炎治疗的长期效果。在这个框架中，水通道蛋白的功能失调被置于重要位置。

伦理声明

本手稿不涉及人类参与者或动物实验，因此不需要伦理审批。

写作过程中使用的人工智能和AI辅助技术声明

在准备本手稿时，作者使用了以下AI工具：[1] ChatGPT用于语言清晰度和组织结构优化；[2] Claude (Anthropic) 用于手稿修订、参考文献验证、文档格式化和同行评审期间的文献搜索；[3] Kimi Moonshot用于文档比较和变更跟踪。所有科学观点、假设、解释和结论均为作者本人原创。作者对所有内容进行了审查和修订。

CRediT作者贡献声明

Susie Sarkozy：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，方法学设计，研究实施，概念构思。

资金支持

本研究未获得任何外部资金支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的研究工作。