《Journal of Comparative Neurology》：Cortical Type: The Basis for a Modern Neurodevelopmental Synthesis (Ontogeny, Phylogeny, Synaptic Connectivity) of the Human Cerebral Cortex
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这篇综述系统梳理了人类大脑皮层类型划分的历史脉络，整合了前脑节段模型和“新皮层双重起源假说”等现代发育生物学理论，提出了一个整合系统发育、个体发育、分子结构与突触连接的“现代神经发育综合”框架。文章不仅提供了不同皮层类型分类方案的“罗塞塔石碑”对照表，还论证了皮层类型与突触连接的结构模型之间的关联，为理解和预测神经退行性疾病中病理蛋白传播等提供了理论基础。
1. 引言
在基础与临床神经科学中，研究者主要使用两种概念工具来划分人类大脑皮层：皮层区和皮层类型。皮层区依据功能、临床病理、连接性和构筑等综合标准定义，适用于神经外科手术规划等需要精确定位的场景。相比之下，皮层类型则是根据分层构筑的总体特征，将众多的皮层区归为少数几类。这些特征沿着一个从最简单的异生皮层到最复杂的颗粒状皮层的梯度变化。皮层类型的概念解释力更强，已成功应用于提出关于人类大脑皮层扩张的系统发育假说、预测灵长类动物皮层间突触连接的强度和分层模式、预测人类神经退行性疾病中病理tau蛋白的扩散、开发皮层功能模型，以及识别整个人类皮层大规模基因表达数据的趋势。
2. 人类皮层类型划分的“罗塞塔石碑”
自20世纪初以来，已产生了多种人类皮层类型划分方案。这些方案基于不同的标准定义类型，并使用了多样化的术语命名，对于不熟悉神经解剖学历史的研究者而言容易造成困惑。为此，本文总结这些方案于一张表格中，旨在成为一个“罗塞塔石碑”，便于识别不同人类皮层类型划分之间的等价关系。该表格将各方案按时间顺序排列，并展示了从最简单（黑色）到最复杂（白色）的皮层类型灰度梯度，以及我们提出的划分方案漫画图、可能产生人类新皮层类型的系统发育趋势，和在哺乳动物胚胎中识别出的可能为这些趋势的规范和扩张提供因果机制的基因表达梯度。
3. 历史回顾
3.1 包含两种基本类型的划分方案
皮层分区的历史始于19世纪中后期。德国裔奥地利人Theodor Meynert发表了第一个关于大脑皮层及其分层的细胞构筑描述。西班牙的Santiago Ramón y Cajal则提出了皮层分层的系统发育解释。然而，德国的Korbinian Brodmann提出了影响深远的两类型方案：同生皮层和异生皮层。同生皮层指在成年期或发育某个阶段具有六层的区域，其中成年期具有六层的为同型同生皮层，发育过程中曾具六层但成年后发生改变的为异型同生皮层（包括无颗粒型和颗粒型）。异生皮层则指成年期少于六层且从未在发育中达到六层的区域。Brodmann的框架在分类无颗粒型异型同生皮层（如初级运动皮层）时存在问题。其后，Cornelius Ari?ns Kappers引入了古皮层、旧皮层和新皮层的术语，而Cécile和Oskar Vogt则引入了异皮质和同皮质的术语。奥地利的Constantin von Economo在其与Georg Koskinas合著的巨著中，引入了“颗粒状皮层”一词来指代颗粒型异型同生皮层。
3.2 中皮层——人类大脑皮层的第三种基本类型
波兰的Maximilian Rose提出了更复杂的分类，引入了第三种类型。他定义了位于同皮质和异皮质之间的中间区域，称之为五层全皮层或中皮层。苏联的Ivan Nikolaevich Filimonoff明确阐述了这种中间类型，称之为中间皮层。这一三分法（异皮质、中间皮质、同皮质）被后来的研究者采纳。德国的Friedrich Sanides意识到这三种皮层类型在成年人类大脑皮层中呈同心环状排列，并提出了“新皮层双重起源假说”。该假说认为灵长类动物的大脑皮层在进化过程中因两个始于各自异皮质区域的层状复杂性梯度的扩展而发生了切向扩张。我们近期提出的划分方案基于Sanides的假说，定义了一种异皮质类型、两种中皮质类型和四种层状复杂性递增的同皮质类型。
4. 前脑节段模型框架下的基因构筑研究证实了三种类型的划分
我们的方案基于对成年人类大脑尼氏染色切片的显微分析，但我们意识到结合其他技术研究脑组织以及将皮层类型根植于现代发育和系统发育研究的重要性。根据这些研究，在早期脊椎动物胚胎中规定了四个端脑皮层区域：内侧端脑皮层产生海马异皮质，腹侧端脑皮层产生嗅觉异皮质，外侧端脑皮层产生旁嗅觉中皮层，背侧端脑皮层产生同皮质。西班牙胚胎学家Luis Puelles课题组的研究表明，异皮质、中皮质和同皮质在成年大脑中具有不同的分层构筑和基因构筑，并在发育早期显示出特定的基因表达模式。这些研究强有力地支持了Filimonoff和Sanides的划分方案。未来研究需要整合细胞构筑、髓鞘构筑、化学构筑和基因构筑，以提供皮层类型的完整图景。
5. 人类胚胎中皮层类型的假定规定
基于Puelles等人的基因构筑研究和Sanides的假说，我们绘制了一幅人类端脑皮层早期规定的假设图。在该图中，内侧（海马区、内嗅皮层、压后皮层等）和腹侧（前嗅核、梨状皮层）端脑皮层形成一个封闭的外环（黑色）。三个颗粒状皮层（初级视觉、听觉和躯体感觉区）以白色表示在靶心的中心；若干个中皮层（深灰色）和同皮质（浅灰色）环交错位于异皮质和颗粒状皮层之间。红色虚线箭头说明了人类大脑皮层中皮层类型保守的同心环拓扑结构。所提出的胚胎同心环规定可能由位于端脑皮层头端、尾端、背侧和腹侧的组织者的形态发生梯度共同作用所致。
6. 内嗅皮层的地位：修饰的异皮质
Puelles等人的基因构筑研究表明，在不同方案中被分类为异皮质或中皮质的内嗅皮层，是与海马区一起在内侧端脑皮层中规定的。这些研究还证实了Rose在1926年的一个直觉：旧皮层由两个在构筑和分子上均不同的区域组成。因此，我们在示意图中将海马异皮质分为两个区域：严格异皮质和修饰异皮质。有趣的是，前面提出的“L”形皮质组织者Hem的形状可以解释海马异皮质和修饰异皮层的差异规定。
7. 皮层类型的系统发育：新皮层双重起源假说
所提出的端脑皮层规定因果机制也与Sanides的新皮层双重起源系统发育假说相容。根据该假说，同心皮层环（相当于皮层类型）的数量在进化中增加，这可能是由于图中所示梯度的作用所致。Sanides所定义的两个趋势（旁海马趋势和旁嗅觉趋势）可能分别由Hem的头向和背腹诱导作用，以及抗Hem的尾向诱导作用和隔连合板的背腹诱导作用所规定。这一假说得到了早期端脑皮层中某些形态发生基因表达的支持，例如Tbr1、Lef1和Lhx2形成了从各自的祖代异皮质延伸到发育中的同皮层的表达梯度。
8. 灵长类皮层类型的胚胎发生：间接神经发生的梯度
对猕猴神经发生的经典研究表明，皮层神经元的生成和迁移节奏因皮层类型而异。在人类胚胎中，预期中皮层区域的脑室下带厚度大于预期异皮层区域，并显示出初步的内、外脑室下带划分；而在预期同皮质区域，外脑室下带的厚度随着与中皮层距离的增加而逐渐增厚。因此，我们假设早期端脑皮层中Hem和抗Hem的诱导作用规定了具有递增增殖能力的皮层类型，这种能力在异皮质最低，在颗粒状皮层达到顶峰。我们的假设是，放射胶质细胞不对称分裂的直接神经发生为所有预期区域贡献神经元，但通过中间祖细胞的间接神经发生和通过基底放射胶质细胞的间接神经发生，沿着预期的层状复杂性梯度逐渐增加，并产生了比中皮质和异皮质类型具有更多神经元的同皮质类型。
9. 皮层类型与突触连接：结构模型
皮层类型在灵长类动物中的系统发育出现影响了皮层的突触连接，因为这种连接并非随机，而是遵循与层状复杂性梯度相关的规则。例如，皮层间突触通路的分层模式与连接区域的皮层类型相关。这种关系由结构模型所阐述。根据该模型，从层状结构简单（较简单皮层类型）区域到层状结构更复杂（更复杂皮层类型）区域的突触投射，起源于颗粒下层（V–VI层），终止于颗粒上层（I–III层），这种连接模式是反馈投射的特征。相反方向的投射则具有前馈投射的特征。而连接层状复杂性相当（可比皮层类型）区域的投射，则具有侧向投射的特征。皮层间连接的分层模式与信息沿大脑皮层的流动方向相关。因此，特定区域在初级感觉至边缘皮层层级中的位置可以根据其皮层类型进行预测。除了皮层间连接，皮层类型也与皮层-纹状体和丘脑-皮层连接相关。
除了突触连接，一些细胞学和分子特征也随着灵长类皮层中层状构筑的梯度平行变化。例如，猕猴第三层锥体神经元的基底树突野面积从颗粒状皮层向中皮层区域增加。突触可塑性、神经元稳定性以及与神经传递和表观遗传调控相关基因的表达也存在平行于层状复杂性梯度的趋势。人类皮层中的突触受体密度也沿分层梯度变化，并从颗粒状皮层向中皮层区域显示出受体多样性增加、兴奋/抑制受体比率增加以及离子型/代谢型受体比率降低。所有这些发现表明，系统发育扩展的旁海马和旁嗅觉梯度构成了基因表达、突触可塑性、受体结构、树突野大小、突触连接和皮层层级的基本轴。
10. 结论
本文提出了一个基于皮层类型概念的现代人类大脑皮层神经发育综合理论，该理论整合了个体发育、系统发育、基因表达、细胞特征和突触连接。这个尚未完成的综合理论，可能会推动新的实验，以识别哺乳动物皮层发育的因果机制及其与人类病理学的关系。我们还提供了一个包含人类皮层类型划分方案等价关系的“罗塞塔石碑”，旨在帮助神经科学家更好地理解皮层类型的概念并将其应用于实验设计。正确结合区和类型的概念，可能会推动对人类及其他物种大脑皮层具有生物学意义的研究。
