《Journal of Neuroendocrinology》：Responses to medical treatment in patients with metastatic unresectable small intestinal neuroendocrine tumors – A single center study of 378 patients
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本研究为一项回顾性单中心队列研究，深入分析了378例不可切除转移性小肠神经内分泌肿瘤（siNET）患者接受一线或后续医疗治疗的疗效。结果显示，生长抑素类似物（SSA）作为一线治疗中位无进展生存期（mPFS）为30个月，肽受体放射性核素治疗（PRRT）的mPFS为31个月，而依维莫司与STZ/5-FU化疗的mPFS分别仅为5个月与8个月。研究表明，SSA仍是一线治疗的基石，PRRT是有效的二线选择，但PRRT再治疗（追加2个周期）的疗效低于初次治疗。本研究为真实世界中siNET的系统性治疗策略提供了重要循证依据。
1 引言
小肠神经内分泌肿瘤（siNET）是一种罕见的、通常生长缓慢的恶性肿瘤，尽管其惰性生长，但大多数患者在诊断时已出现转移。根据Ki-67增殖指数，神经内分泌肿瘤在组织学上被分为三个等级（G1–G3）。手术是唯一可治愈的治疗选择，但转移的范围常常限制了根治性手术的可行性。对于不可切除的疾病，生长抑素类似物（SSA）、肽受体放射性核素治疗（PRRT）、依维莫司、干扰素-α（IFN-α）和化疗提供了额外的治疗选择。siNET的罕见性给积累关于治疗效果的可靠临床数据带来了重大挑战。本研究旨在评估不可切除疾病患者最常用医疗治疗方式的中位无进展生存期（mPFS）及其预后因素。
2 方法
2.1 研究人群
研究队列包括2000年至2020年间在丹麦哥本哈根Rigshospitalet的ENETS卓越中心诊断为siNET并接受具有抗增殖意图的医疗治疗的连续患者。总共纳入了378名患者。肿瘤分级通过活检或切除组织的免疫组织化学（基于Ki-67指数）确定。
2.2 数据收集
在诊断时，前瞻性地收集基线数据并记录在专用数据库中。由于丹麦独特的国民身份号码系统和全面的全国电子病历访问，确保了完整的随访，没有患者失访。
2.3 结局
主要结局是与特定治疗相关的mPFS。次要结局是与mPFS相关的预后因素。中位PFS从治疗开始到进展点计算。
2.4 统计学
使用描述性统计总结人口统计学和临床特征。进行单变量和多变量Cox回归分析以调查与mPFS的潜在关联。使用Kaplan–Meier曲线估计PFS。
2.5 伦理
该研究获得了当地数据保护机构和丹麦患者安全管理局的批准。
3 结果
3.1 基线特征
队列中包括378名患者，平均年龄65岁。根据WHO分级，100名患者（28%）为NET G1，254名（70%）为NET G2，7名（2%）为NET G3。中位Ki-67指数为4%。在初始诊断时，26%的患者有局部疾病，56%有腹腔内转移，18%有腹腔外转移。
3.2 生长抑素类似物
共有262名患者接受了长效SSA作为肿瘤稳定治疗。对于接受SSA作为一线治疗的255名患者，中位PFS为30个月，5年PFS为32%。疾病进展的独立显著风险因素包括年龄、Ki-67指数和性别（女性是保护因素）。奥曲肽和兰瑞肽之间的mPFS无显著差异。
3.3 肽受体放射性核素治疗
PRRT在140名患者中实施。从首次治疗周期到进展时间的中位PFS为31个月。多变量分析中唯一显著的风险因素是诊断时的分期。此外，37名对初始4个周期PRRT反应良好（PFS >18个月）的患者接受了另外2个周期的PRRT。首次4个周期后的中位PFS为37个月，而追加2个PRRT周期后的中位PFS为10个月，表明再治疗疗效降低。该研究还包括了6名NET G3患者接受PRRT的数据，其PFS范围从1到24个月不等。
3.4 干扰素-α
共有71名患者接受了IFN-α治疗。中位PFS为18个月。独立的显著风险因素包括年龄、血浆CgA、性别、诊断年份和诊断时的分期。
3.5 链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶
共有48名患者接受了STZ/5-FU化疗。中位PFS为8个月。尿5-HIAA是唯一显著的独立预后因素。
3.6 依维莫司
共有28名患者接受了依维莫司治疗。中位PFS为5个月。由于患者数量少，未进行额外的统计分析。
3.7 总生存期
在随访期间，共有180名患者死亡。整个队列的中位OS为97个月，2年、5年和10年生存率分别为85%、68%和40%。
3.8 事后分析
本研究检查了一线SSA治疗后接相关二线治疗的联合PFS。只有SSA加PRRT序列有足够的数据进行正式分析。结果显示，SSA至PRRT治疗序列的5年PFS为45%。
4 讨论
本研究表明，SSA和PRRT治疗与随机研究中获得的结果一致，并且用2个额外周期重新引入PRRT与初始治疗相比效果较差。非生长抑素受体靶向疗法疗效有限。
SSA（奥曲肽和兰瑞肽）已被充分确立为不可切除siNET的一线治疗。本研究包括了已知最大的接受SSA治疗的siNET队列，中位PFS为30个月，与CLARINET研究和其他回顾性研究一致。进展的独立风险因素包括年龄和基于Ki-67指数的增殖情况。奥曲肽和兰瑞肽之间的mPFS无差异。
PRRT已在欧洲使用了超过15年，用于治疗对SSA进展的良好分化G1–G2 NET患者。其疗效和耐受性最初得到多项回顾性研究的支持，随后在2017年发表的随机对照试验（NETTER-1）中得到证实。本研究的数据与这些发现一致。
关于PRRT再治疗，本研究常规对初始4周期疗程后疾病控制超过12个月的患者实施额外2个周期的1??Lu-DOTATATE治疗。结果显示，与初始4周期治疗相比，疗效显著降低。虽然2个额外周期仍是常见做法，但已提出几种替代策略，包括评估4个与2个额外周期的随机研究、剂量学指导的PRRT以及靶向α疗法。
本研究共有71名患者接受了IFN-α治疗，通常不作为一线治疗，且常与SSA联合使用。观察到的治疗效果有限，与既往回顾性系列研究的结果一致。
STZ/5-FU化疗自20世纪70年代以来一直用于治疗分化良好的NET，并且在2024年ENETS指南中仍被推荐用于某些病例。在本研究中，我们发现中位PFS较短，为8个月。在过去十年中，我们仅在高度选择的G2高级别或G3疾病患者中极少使用该方案。
依维莫司被批准用于治疗包括siNET在内的晚期NET。然而，在本队列中，依维莫司的疗效似乎有限，中位PFS仅为5个月。这可能反映了内在的耐药机制以及依维莫司在本中心常被用作晚期治疗选择的事实。
我们的数据反映了2000-2020年间治疗选择的明显时间变化。在最近十年，一线治疗以SSA为主，PRRT常用作二线治疗。相比之下，在21世纪初，患者数量较少，全身治疗更常依赖化疗和干扰素-α。迄今为止，siNET的二线治疗最佳选择仍有争议。在本机构，PRRT被认为是首选的二线选择，而依维莫司仅在生长抑素受体成像显示低摄取和/或肾功能受损限制PRRT可行性时使用。因此，我们的数据不允许直接比较依维莫司与PRRT作为二线治疗的效果。在我们的队列中，基于生长抑素受体的联合治疗PFS接近5年。
本研究得益于大量的样本量和直接从患者记录中获得的非常详细的临床数据，所有个体都有完整的随访。然而，也应承认几个局限性。回顾性设计可能导致数据收集不完整，并且研究期间不断发展的治疗指南影响了治疗顺序和治疗方案的可用性。患者分类基于诊断数据，但对某些个体而言，疾病进展后来需要更新肿瘤分级。这可能引入了后续治疗时WHO分级分配的差异。此外，由于大多数患者接受了多线治疗，治疗组之间存在相当大的重叠，这可能使治疗特异性结果的解释复杂化。绝大多数患者在疾病进展后继续SSA治疗；因此，观察到的后续治疗方式的疗效不能解释为单一疗法效果。然而，继续使用SSA是为了维持对激素相关症状的控制，因此我们的数据反映了符合当前指南的日常临床实践。
总之，这项大型单中心研究突出了真实世界环境中的治疗结果。该研究支持基于生长抑素的疗法在晚期siNET管理中的重要作用。PRRT是对SSA治疗进展的患者的一个有价值的选择。然而，使用两个额外周期重新引入PRRT与初始治疗相比效果较差。非生长抑素受体靶向治疗，如依维莫司和化疗，在疾病晚期阶段使用，并与较短的PFS相关。
