《MicrobiologyOpen》：Antibody–Antibiotic Conjugates: Mechanisms, Clinical Progress, and Next-Generation Strategies Against Multidrug-Resistant Bacterial Infections
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这篇综述系统性阐述了抗体-抗生素偶联物（AAC）这一新兴抗感染平台。文章深入剖析了AAC的三大核心组件（靶向抗体、连接子、抗生素载荷）的设计原则与优化策略，详尽阐明了其通过精准靶向、细胞内递送与可控释放以清除胞内及生物膜感染的特异性作用机制。综述梳理了从概念验证到临床研究的演进历程，并前瞻性地探讨了其面临的挑战与下一代发展方向，为应对日益严峻的多药耐药（MDR）细菌感染提供了创新的解决思路。
1 引言
感染性疾病，尤其是由多药耐药（MDR）细菌病原体引起的感染，仍然是全球健康的重大威胁。传统抗生素研发面临瓶颈，而抗体-抗生素偶联物（AACs）作为一种创新的精准抗菌治疗平台应运而生。AACs借鉴了肿瘤学中抗体-药物偶联物（ADCs）的成功经验，将单克隆抗体（mAbs）的高特异性与抗生素的强大杀菌活性相结合，实现了抗生素在感染部位（包括细胞外、细胞内及生物膜相关细菌）的靶向递送，从而在提高疗效的同时，最大程度地降低脱靶毒性和对宿主菌群的扰动。
2 AACs设计的关键要求
成功的AAC设计需要对其多个关键组成部分进行精心优化与整合。
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抗体组分：作为靶向部分，抗体必须能够高亲和力、高特异性地识别在目标细菌表面丰富表达且在不同临床分离株间保守的抗原（如革兰氏阳性菌的壁磷壁酸（WTA）），并应具有低免疫原性。
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连接子化学：连接子连接抗体与抗生素载荷，其核心作用是平衡系统循环中的稳定性与在感染部位（如酸性pH、酶促环境）下的可控裂解释放。现代连接子设计包括二硫键、腙键或酶敏感肽序列等。
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抗生素载荷：载荷抗生素需具备足够的杀菌效力，并能在偶联和释放过程中保持活性。理想的载荷应具有广谱抗菌活性、低耐药倾向，并与连接子化学兼容。利福霉素衍生物、糖肽类类似物等是研究热点。
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药物-抗体比率（DAR）：DAR指每个抗体分子上连接的抗生素分子数，直接影响偶联物的效力、稳定性和安全性。现代位点特异性偶联方法有助于实现一致且可控的DAR。
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抗原（细菌抗原）选择：抗原选择是AAC设计的基石。理想的抗原应在体内感染条件下易于接近、在不同菌株间高度保守、且对病原体的生理或毒力功能至关重要。除WTA外，革兰氏阴性菌的外膜蛋白（OMPs）、脂多糖核心区域以及荚膜多糖（CPSs）也是潜在靶点。
3 AACs的结构设计与生物偶联策略
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3.1 抗体组分：抗体不仅提供特异性靶向，还决定了偶联物的药代动力学、免疫相互作用和细胞内运输路径。人源化或全人源IgG1抗体是主流选择，其Fc片段介导的效应功能（如调理吞噬）可促进偶联物被巨噬细胞等免疫细胞摄取，从而靶向胞内病原体。双特异性或多特异性抗体正在被探索，以应对抗原异质性。
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3.2 连接子化学：连接子是实现精准时空控释的关键。它必须在血液循环中保持稳定，防止药物提前释放导致全身毒性；同时在特定感染微环境中（如吞噬溶酶体内的酸性pH和蛋白酶）被高效切割。酶切（如组织蛋白酶B敏感的Val-Cit二肽连接子）、酸敏感和还原敏感连接子是主要策略。
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3.3 抗生素载荷：载荷是执行杀菌功能的核心。其选择需综合考虑效力、稳定性、耐药谱、与连接子的化学兼容性以及对特定感染生态位（如细胞内、生物膜内）的适应性。通过化学修饰优化抗生素的细胞内活性是重要研究方向。
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3.4 生物偶联：从早期的随机（赖氨酸、半胱氨酸）偶联发展到现代的位点特异性偶联，是AAC技术成熟的关键。工程化半胱氨酸偶联、酶介导偶联和生物正交点击化学等方法，能够生产出DAR均一、药代动力学可预测、免疫原性低的均质AACs，这对于规模化生产和临床转化至关重要。
4 AACs的作用机制
AACs通过多层机制发挥抗菌作用：
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精准靶向：抗体组分特异性结合细菌表面抗原，引导偶联物富集于感染部位。
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内化与运输：对于胞内病原体（如金黄色葡萄球菌），抗体结合后可通过Fc介导的调理吞噬作用，促使偶联物被巨噬细胞等吞噬细胞摄取。
- 3.
可控释放：在吞噬溶酶体等细胞内区室中，特定的微环境（如低pH、高蛋白酶活性）触发连接子裂解，释放出活性抗生素载荷。
- 4.
局部高效杀菌：释放的抗生素在病原体附近达到高局部浓度，直接杀伤细菌，尤其能有效清除常规抗生素难以触及的胞内菌和生物膜内持留菌。
- 5.
免疫协同：抗体的Fc段可激活补体、增强吞噬作用，与抗生素的直接杀菌效应产生协同，共同清除病原体。
5 AACs的时间发展里程碑
AACs的发展经历了清晰的演进阶段：
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早期概念基础（2000年前）：受肿瘤ADC启发，初步探索抗体靶向递送抗生素的可行性。
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第一代AACs（2000-2010年）：多为鼠源抗体通过随机偶联与常规抗生素连接，证明了概念但存在异质性、免疫原性等问题。
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第二代AACs（2010-2017年）：引入人源化抗体、位点特异性偶联和可切割连接子，显著改善了均一性、药代和疗效。针对金黄色葡萄球菌WTA的AAC（如DSTA4637S）成为原型分子。
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转化与临床前里程碑（2017-2023年）：AAC在清除胞内金黄色葡萄球菌、穿透生物膜等方面显示出强大临床前疗效，推进至早期临床试验。
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新兴创新（2023年至今）：向模块化、多功能平台发展，包括双特异性抗体、双载荷或序贯载荷策略，以应对更复杂的感染和耐药机制。
6 AACs的临床发展
AACs的临床开发已取得实质性进展。临床前研究在动物模型中验证了其靶向胞内和生物膜感染的有效性与安全性。早期（I期）临床试验主要评估安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性，结果表明AACs通常耐受性良好，具有较长的半衰期和良好的组织分布。目前的研究主要针对MDR革兰氏阳性菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA））引起的复杂感染，如菌血症。未来的临床研究将拓展至革兰氏阴性菌感染及更多的适应症。通过优化DAR、连接子-载荷组合和给药方案，AACs有望为传统抗生素治疗无效的MDR感染提供一种变革性的精准治疗选择。
