《Reviews in Medical Virology》：CMV Preventive and Treatment Studies in Children Undergoing Haematopoietic Stem Cell Transplant: A Systematic Review
编辑推荐：
这篇系统性综述聚焦于儿童造血干细胞移植（HSCT）后巨细胞病毒（CMV）感染的预防与治疗，该领域证据有限。文章系统回顾了现有研究，涵盖了传统的阿昔洛韦（Acyclovir）、更昔洛韦（GCV）等抗病毒药物的预防与抢先治疗策略，并重点探讨了新型药物来特莫韦（LMV）在儿童中的应用潜力与安全性。综述旨在梳理当前证据，指出研究空白（如儿童专用试验缺乏），并为未来制定基于证据的儿童CMV管理方案提供方向。
巨细胞病毒（CMV）是儿童接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后发病和死亡的重要感染性原因之一。然而，在此背景下，预防和治疗儿童CMV疾病的证据仍然有限。本文旨在系统回顾当前关于HSCT儿童CMV感染和疾病预防与管理的可用证据，并提出可以更好地为循证管理提供信息的未来研究方向。
1 引言
CMV感染或再激活是儿童异基因HSCT后的重要致病和致死因素。儿童HSCT后的观察数据显示，在已知感染性原因的死亡中，有20%可归因于CMV。虽然一些CMV再激活患者仍无症状，但其他患者可能发展为影响任何器官的症状性疾病，包括结肠炎、肝炎、脑炎、视网膜炎和肺炎。与CMV再激活相关的其他间接影响可能包括对细菌和真菌感染的易感性增加和/或移植物抗宿主病（GVHD）。CMV病毒血症和疾病也与住院时间延长和额外费用增加相关。
移植后CMV再激活和死亡的风险主要由受者CMV血清阳性状态驱动，最高风险见于CMV血清阳性受者接受血清阴性供者移植的情况，而CMV血清阴性受者无论供者血清状态如何，其风险并未被一致证明增加。
预防包括在预定时间内给予抗病毒药物，旨在预防CMV病毒血症，可分为一级预防和二级预防。
一级预防通常包括从第0天至大约第+100天给予抗病毒治疗，常用于高风险患者。抢先治疗策略包括在移植后常规时间监测CMV病毒血症，并在病毒血症达到预定阈值时启动抗病毒治疗。该策略最大限度地减少了抗病毒药物副作用暴露，并降低了抗病毒药物耐药性的风险。目前的ECIL-10指南建议，CMV抢先治疗应个体化，而不是应用通用的病毒载量阈值。
尽管有CMV预防策略，CMV病毒血症和疾病仍持续发生。有时，由于耐药或难治性疾病，CMV病毒血症对一线抗病毒药物无反应。
难治性CMV感染定义为经过至少2周适当剂量的抗病毒治疗后，CMV病毒血症（DNA血症或抗原血症）持续存在或增加。
在儿童HSCT中，关于使用现有抗病毒药物的预防和治疗策略尚未达成共识。此外，诸如来特莫韦或马立巴韦等新型抗病毒的试验主要在成人中进行。本系统综述旨在评估儿童HSCT后CMV感染的一级预防、二级预防、抢先治疗以及已确诊的CMV疾病治疗的现有证据；突出可以解决的研究空白，以改进该背景下CMV的循证管理。
2 方法
本系统综述根据系统综述和Meta分析报告规范（PRISMA）的建议进行。纳入标准包括：采用英文发表的回顾性观察队列、前瞻性观察队列、病例系列和临床试验研究设计；研究对象为接受HSCT的儿童（0-18岁）；以及进行CMV感染/疾病的临床或病毒学评估。其他研究，包括病例报告、会议摘要、社论和综述以及非人类研究被排除。
研究检索了EMBASE、PubMed Medline和ClinicalTrials.gov数据库，自建库至2025年1月31日，使用了特定的查询字符串。使用的搜索词包括：cytomegalovirus、CMV、bone marrow transplant、haematopoietic stem cell transplant、prevention、treatment、children和paediatric。
标题、摘要和全文筛选由三位评审员独立进行，并根据需要由一名仲裁员裁决。数据提取项目包括研究特征、研究人群特征、CMV治疗特征、主要结局、临床和病毒学结局、不良事件和随访。
3 结果
3.1 研究选择
我们的初始搜索确定了6943篇出版物，其中33篇（0.48%）符合纳入标准。大多数研究持续12或24个月，最长研究持续60个月。研究主要在美国进行（N=11）。总体而言，纳入了29项回顾性队列研究、1项病例系列、1项前瞻性队列研究和2项临床试验。
3.2 预防
3.2.1 更昔洛韦（GCV）
我们只发现一项研究在特定的CMV预防方案中使用了更昔洛韦（GCV），该方案用于23.8%（58/244）的CMV感染高风险患者。
3.2.2 来特莫韦（LMV）
来特莫韦（LMV）在九项研究中被使用。近年来，研究来特莫韦预防儿童异基因HSCT的已发表研究数量有所增加。总体而言，接受LMV预防的儿童均未发生CMV相关终末器官疾病。CMV再激活在研究之间存在差异，并在较大的队列研究中有所描述。
值得注意的是，在较大的队列研究中，Galaverna等人使用LMV作为一级和二级预防，分别有39例和26例。中位持续时间分别为100天和96天。在LMV一级预防期间，没有患者出现具有临床意义的CMV再激活；一名患者在二级预防期间出现突破性病毒血症，10名患者出现无症状CMV再激活。
Wang等人回顾性分析了一个包含178名接受异基因HSCT儿童的队列；80名患者接受预防性LMV，而98名未接受预防的患者作为对照组。来特莫韦组的CMV病毒再激活累积发生率显著低于对照组，且没有患者发展为CMV疾病。来特莫韦组的CMV再激活中位时间晚于对照组。
此外，在所有研究中，LMV被描述为耐受性良好，没有报告严重或显著的不良事件。
3.2.3 阿昔洛韦
阿昔洛韦作为HSCT后儿童的预防药物已被充分研究。在一项研究中，对高危患者使用阿昔洛韦联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）与较高的CMV再激活率相关。Patel等人将参与者根据CMV血清学分为两个亚组。CMV血清学阳性组的再激活率为41.5%，而阴性队列中未观察到再激活。
在另一项韩国队列中，130名HSCT儿童接受了阿昔洛韦预防，CMV抗原血症再激活率为67%。另外三项研究也使用了阿昔洛韦作为预防。所有三项研究在预防持续时间上存在显著差异，但CMV再激活率相似。
Maltezou等人描述了一种针对CMV血清阳性HSCT患者或CMV血清阳性供者的联合预防方案。参与者从入院至移植前2天接受GCV，然后在植入前接受阿昔洛韦。GCV在移植后100天内重新引入。采用该方案，34%的患者发生CMV感染，13.8%发生CMV疾病。
一项更近期的研究根据CMV感染风险比较了不同的预防方案。在该研究中，未接受任何预防组和阿昔洛韦组的CMV病毒血症率相似，而在CMV特异性预防组中，病毒血症率达到50%。
在选定的研究中，798名患者接受了阿昔洛韦预防：567名为阿昔洛韦单药治疗，90名为GCV和阿昔洛韦，141名患者为阿昔洛韦和IVIG；总体而言，63.3%的患者未出现任何CMV再激活。
3.3 抢先治疗
3.3.1 更昔洛韦（GCV）
更昔洛韦（GCV）是研究最多的抢先治疗药物。在一项回顾性队列研究中，GCV与IVIG联合作为抢先治疗处方给正在接受阿昔洛韦预防但出现CMV病毒再激活的患者。总体而言，25%的患者在抢先治疗结束后出现CMV病毒血症复发，一例出现抗病毒耐药。
一项研究旨在评估半剂量GCV抢先治疗的有效性和安全性。在半剂量组中，51/74名患者清除了CMV病毒血症，而23/74名患者由于CMV水平升高，剂量增加至全剂量。在半剂量组和全剂量组之间，CMV清除率或复发率没有显著差异。
在另一项研究中，对阿昔洛韦预防后CMV抗原血症检测呈阳性的患者进行GCV抢先治疗。该研究中没有患者发展为CMV疾病。
3.3.2 缬更昔洛韦（VGCV）
缬更昔洛韦（VGCV）作为抢先治疗药物在三项研究中被评估。一项研究比较了两种抢先治疗方案：GCV单药与VGCV和GCV序贯治疗。两组之间的治疗持续时间相似。CMV疾病发生率在GCV组较高。
在另一项研究中，所有接受VGCV抢先治疗的CMV DNA血症患者都对治疗反应良好。
3.3.3 膦甲酸
膦甲酸在四项研究中被用作抢先治疗药物，通常作为二线药物或在GCV不耐受或耐药的情况下使用。
3.3.4 西多福韦（CDV）
西多福韦（CDV）在一项研究中被评估为抢先治疗药物。该研究旨在评估CDV用于HSCT儿童CMV再激活抢先治疗的安全性和有效性。
3.3.5 来特莫韦（LMV）
来特莫韦（LMV）在一项研究中被用于抢先治疗。
3.4 治疗
3.4.1 抗病毒药物
对于已确诊的CMV疾病的治疗，主要使用更昔洛韦（GCV）和膦甲酸。GCV作为CMV疾病的治疗方法在一项早期研究中被描述。膦甲酸被用于治疗耐药或难治性CMV。
3.4.2 免疫疗法
免疫疗法，如CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CMV-CTL）、病毒特异性T细胞（VST）和未经处理的供者淋巴细胞输注（U-DLI），已被研究作为难治性或耐药CMV感染的治疗选择。
一项多中心回顾性队列研究描述了采用过继性T细胞转移作为干细胞移植（SCT）患者化疗难治性CMV疾病/感染的挽救治疗。另一项研究评估了供者来源和第三方CMV-CTL在HSCT后儿童中的安全性和有效性。一项临床试验评估了第三方VST与抗病毒药物联合用于HSCT患者的安全性和有效性。还有研究描述了使用U-DLI治疗HSCT儿童患者的结果。
4 讨论与结论
本系统综述总结了当前关于儿童HSCT后CMV预防和治疗的证据。研究发现，阿昔洛韦预防虽然常用，但CMV再激活率仍然显著。更昔洛韦（GCV）是抢先治疗的主要支柱，但存在骨髓抑制等副作用风险。新型药物来特莫韦（LMV）在儿童中显示出良好的预防效果和安全性，能显著降低CMV再激活率并延迟其发生，且耐受性良好，但目前其在儿童中的应用多为超适应症或研究性质，需要更多儿童专属的临床试验数据支持。对于难治性或耐药病例，免疫疗法（如CMV-CTL、VST）显示出潜力。
总体而言，儿童HSCT后CMV的管理仍需高质量的研究来优化预防和治疗策略，特别是在新型抗病毒药物的儿科应用、抢先治疗的最佳阈值以及免疫疗法的标准化方面。未来的研究应致力于填补这些证据空白，以改善这一脆弱患者群体的临床结局。
