《OpenNano》：Obesity-associated pathologies: Recent advances in stimuli-responsive nanocarriers for adipose tissue browning and beyond
编辑推荐：
本文是一篇关于肥胖治疗前沿策略的综述，重点探讨了通过刺激响应性纳米载体实现脂肪组织“褐变”（即将储能的白色脂肪组织WATs转化为耗能的棕色脂肪组织BATs）的创新方法。文章系统回顾了传统“褐变”诱导剂（如β3肾上腺素能受体激动剂、GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮类）的局限性（如心血管毒性、水溶性差），并详细阐述了纳米技术如何通过被动/主动靶向及多种内外源刺激（如pH、酶、ROS、光、超声、磁场、电）实现药物的精准递送与按需释放，从而有效管理肥胖及其相关心血管疾病、结直肠癌等并发症，为开发更安全高效的抗肥胖疗法提供了新视角。
肥胖：一个全球性的健康危机
肥胖已成为21世纪全球性的公共健康危机，它是一种由能量摄入与消耗失衡引发的慢性多因素疾病，与心血管疾病、消化系统疾病、结直肠癌等多种慢性致命性疾病密切相关。
脂肪组织“褐变”：对抗肥胖的核心策略
对抗肥胖的一个有效策略是诱导脂肪组织“褐变”，即促使能量储存型的白色脂肪组织（WATs）转化为能量消耗型的棕色脂肪组织（BATs）或米色脂肪细胞。这一过程的关键是解偶联蛋白1（UCP1），它能在线粒体中诱导产热和能量消耗，从而减少脂肪堆积。然而，无论是合成还是天然的“褐变”诱导剂（如β3肾上腺素能受体（β3ARs）激动剂米拉贝隆、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽、噻唑烷二酮类（TZDs）药物罗格列酮和吡格列酮等），普遍面临水溶性差、生物利用度低、胃肠道副作用以及严重的心血管毒性等挑战。
纳米技术的介入：从被动到主动靶向
纳米技术为克服上述障碍提供了创新方案。传统的被动靶向依赖于纳米颗粒的疏水性或阳离子性质，利用脂肪组织在肥胖状态下脂质富集和带负电的特性进行富集。而主动靶向则通过特定配体（如肽、适配体）精确识别脂肪组织中的内皮细胞、脂肪细胞或巨噬细胞表面的受体（如抑制素（Prohibitin）、整合素αv、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、脂肪细胞膜相关蛋白（APMAP）、CD44等），实现药物的精准递送，显著提高疗效并减少脱靶毒性。
智能“开关”：刺激响应性纳米载体
最前沿的研究转向开发更为精准的刺激响应性纳米载体。这些智能载体能感知病变部位的微环境变化（内源性刺激）或响应外部施加的能量（外源性刺激），实现药物的按需释放。
- •
内源性刺激响应：例如，利用脂肪组织炎症部位的高活性氧（ROS）水平、特定酶（如酯酶）的过表达或酸性pH环境，设计可被ROS（通过硫缩酮、硼酸酯等键）、酶或pH破坏的载体结构，触发药物释放。
- •
外源性刺激响应：这为治疗提供了极高的时空控制能力。
- •
光响应：结合光动力疗法（PDT）或光热疗法（PTT）。PDT利用光敏剂（如原卟啉IX、锌酞菁四磺酸盐）在激光照射下产生活性氧杀伤脂肪细胞；PTT则利用光热剂（如空心金纳米球、硫化铜纳米点、普鲁士蓝纳米颗粒、黑磷纳米片）将光能转化为热能，直接消融脂肪或诱导温和热疗以促进“褐变”和减轻炎症。
- •
超声响应：声动力疗法（SDT）利用超声激活声敏剂（如二氢卟酚e6）产生ROS，破坏脂肪组织。超声还能增强基因（如UCP1基因）的转染效率，实现“声-基因”联合治疗。
- •
磁场与电响应：超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）可在外部磁场引导下富集于脂肪组织。基于压电材料（如钛酸钡）的口服装置，能在胃蠕动下产生电刺激，激活迷走神经，产生饱腹感以减少进食；离子电渗贴片则可通过外加电场促进药物（如二甲双胍）经皮渗透。
超越肥胖：管理相关并发症
刺激响应性纳米载体的应用已超越单纯的体重管理，延伸至肥胖相关的心血管疾病治疗。例如，针对动脉粥样硬化斑块内高ROS的微环境，设计了多种ROS响应性纳米平台。这些平台通常搭载他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀）或抗氧化剂，在斑块部位特异性释放药物，同时清除过量ROS，起到抗炎、稳定斑块、降低血脂的综合治疗作用。类似的策略也被用于心肌缺血再灌注损伤的治疗，通过ROS响应性水凝胶递送抗纤维化药物和线粒体保护剂，减少氧化应激和细胞凋亡，促进心脏功能恢复。
结论与展望
综上所述，刺激响应性纳米载体代表了肥胖及其并发症治疗领域的一次重要范式转变。通过集成多种靶向策略和智能响应机制，这些先进的递送系统有望克服现有“褐变”药物的重大局限，实现更安全、高效、精准的治疗。未来研究将继续探索更复杂的多刺激响应平台、生物相容性更佳的材料，以及针对脂肪组织内特定细胞亚群的精确靶向策略，最终推动这些前沿科技向临床应用转化。
