肿瘤坏死因子-α的抑制作用与美国大型健康研究网络中中枢神经系统脱髓鞘病变的揭示

《Ophthalmology》：Tumor Necrosis Factor-α Inhibition and the Unmasking of CNS Demyelination Across a Large U.S. Health Research Network

本研究通过回顾性队列分析，利用电子健康记录数据库评估TNF-α抑制剂治疗患者的脱髓鞘疾病和视神经炎风险，发现虽HR显著但绝对风险极低（<1%），且风险因药物而异，如infliximab风险较高，而etanercept等未显示显著增加。结论提示临床需权衡风险与治疗效益。

　　

Jawad Muayad|Jo?o Mendes|Francisco R. Mendes|Muhammad Z. Chauhan|Safa Ibrahim|Dina Abdelsalam|Ahmed B. Sallam|Paul H. Phillips|Andrew G. Lee

德克萨斯A&M大学医学院，美国德克萨斯州休斯顿

摘要

目的

利用一个全国性的电子健康记录数据库，评估接受TNF-α抑制剂治疗的患者发生脱髓鞘疾病和视神经炎的风险。

设计

一项回顾性、基于倾向得分匹配的队列研究。

研究对象、参与者和/或对照组

共有283,760名新诊断为自身免疫性疾病（不包括中枢神经系统脱髓鞘疾病）并接受TNF-α抑制剂治疗的患者，与283,760名诊断为类似疾病但未接受TNF-α抑制剂的对照组患者进行1:1匹配。

方法

分析了2010年至2025年间来自TriNetX网络（70个美国医疗机构）的电子健康记录。通过倾向得分匹配方法平衡了患者的 demographic 和合并症（包括维生素D缺乏、肥胖、甲状腺疾病、单核细胞增多症、吸烟等情况）。采用时间至事件分析法估计脱髓鞘疾病和视神经炎的危险比（HR）。

主要结局指标

TNF-α抑制剂治疗开始后1年、1-3年和3-5年内脱髓鞘疾病和视神经炎的发病率及危险比。

结果

所有TNF-α抑制剂治疗的患者在1-3年和3-5年内发生脱髓鞘疾病或视神经炎的风险均有所增加（危险比分别为1.237，95%置信区间1.081–1.415；1.201，95%置信区间1.003–1.438）。然而，这些事件的绝对发病率仍然很低（均<1%）。不同药物之间的风险变化并不一致。虽然英夫利昔单抗（0.531% vs 对照组0.244%；危险比1.983）显示出风险增加，但依那西普、赛妥珠单抗和戈利木单抗等药物在合并结局指标上并未显示出统计学上的显著增加。此外，阿达利姆单抗仅与视神经炎显著相关（危险比1.278，95%置信区间1.013–1.613），而与合并结局或单独的脱髓鞘疾病无关。

结论

TNF-α抑制剂治疗与脱髓鞘事件的风险略有但统计学上显著的增加有关，尽管绝对风险仍然很低。不同抑制剂之间的风险差异以及总体较低的发病率表明，虽然需要提高临床警惕，但这些发现应放在这些疗法已确认的益处的背景下进行考虑。

引言

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂彻底改变了多种自身免疫性和炎症性疾病的治疗，从类风湿性关节炎和强直性脊柱炎到银屑病和炎症性肠病。

这些生物制剂（如依那西普、英夫利昔单抗、阿达利姆单抗、赛妥珠单抗 pegol、戈利木单抗）比传统的疗法更有效、更持久地控制疾病，常常能够阻止疾病进展并防止不可逆的组织损伤。

因此，TNF-α抑制剂现已在临床实践中得到广泛应用，过去二十年里有数百万患者接受了这种治疗。

尽管TNF-α抑制剂具有显著的治疗效果和良好的安全性，但它们也被认为与一些罕见的严重神经系统不良事件有关。近年来，越来越多的病例报告和系列研究指出，在开始抗TNF治疗后，患者出现了脱髓鞘疾病，如多发性硬化症（MS）样病变或脱髓鞘性视神经炎。

1996年的一项开放标签I期安全性试验调查了在两名病情快速进展的多发性硬化症患者中使用人源化小鼠单克隆抗TNF抗体（cA2）的情况。该研究显示，脑部MRI上的钆增强病灶有所增加，提示治疗可能引发了免疫激活和疾病活动度的增加。研究者因此认为在多发性硬化症中使用cA2是不合适的。

2017年的一项文献综述记录了122例与TNF-α抑制剂相关的脱髓鞘事件（69篇已发表的病例报告和来自登记系统的额外病例）。

在许多情况下，神经系统症状出现在患者接触TNF-α抑制剂之后，并且在停药后有所改善，这支持了药物诱导的病因可能性。长期安全研究和早期随机试验并未显示接受TNF抑制剂治疗的患者中多发性硬化症的发病率显著高于基线水平。然而，某些观察性分析表明存在虽小但真实存在的风险。以往的研究受样本量有限、仅关注单一疾病或单一TNF抑制剂以及方法学差异的影响，导致临床医生在评估风险-收益时缺乏完整的信息。

在这项研究中，我们进行了迄今为止最大规模、最全面的TNF-α抑制剂与脱髓鞘疾病关系的评估。通过这项回顾性队列分析，我们利用了涵盖多种自身免疫性疾病的庞大患者群体，并按不同TNF抑制剂类型分层分析，以确定风险是否因具体药物而异。通过这种全面的方法，我们的研究旨在明确TNF-α抑制剂治疗开始后脱髓鞘并发症的发病率和风险，从而指导临床医生安全使用这些高效疗法，并加深对这一罕见但重要不良关联的理解。

方法

这是一项回顾性队列研究，使用了来自TriNetX（美国马萨诸塞州剑桥市）的数据。TriNetX是一个全国性的联邦健康研究网络，汇集了美国70个医疗机构的电子医疗记录（EMR）。为了保护患者健康信息，TriNetX仅提供去标识化信息的汇总统计摘要，从而符合《健康保险流通与责任法案》的要求。

基线特征

在倾向得分匹配（PSM）之前，TNF-α抑制剂组有283,760名患者，对照组有2,564,205名患者。经过1:1的PSM后，两组各包含283,760名患者。表3展示了TNF-α抑制剂治疗前后患者的基线特征。PSM成功平衡了两组的基线特征。

讨论

在这项大型回顾性队列研究中，与常规治疗相比，TNF-α抑制剂治疗与5年内发生脱髓鞘疾病或视神经炎的风险略有增加。需要注意的是，整个研究人群中这些神经事件的绝对发病率仍然非常低（<1%）。此外，这种关联并非在所有TNF-α抑制剂类别中都一致存在。虽然英夫利昔单抗显示出风险增加（发病率0.531% vs 对照组0.244%；危险比1.983），但其他药物如依那西普、赛妥珠单抗和戈利木单抗在合并结局指标上并未显示出统计学上的显著增加。此外，阿达利姆单抗仅与视神经炎显著相关（危险比1.278，95%置信区间1.013–1.613），而与合并结局或单独的脱髓鞘疾病无关。