PU.1免疫组化标记物在区分颗粒细胞肿瘤与口腔组织细胞病变中的实用性

《Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology》：The Utility of PU.1 Immunohistochemical Marker in Differentiating Granular Cell Tumor from Oral Histiocytic Lesions

口腔组织细胞增生性病变及颗粒细胞瘤中PU.1和CD68表达特征分析，发现PU.1在GCT肿瘤细胞中缺失表达，支持神经源性起源，同时排除BRAF V600E和ALK-1突变。

　　

Mobolaji Moore | Joshua S. Goldfaden | Osariemen Okhuaihesuyi | Donald Tyler | Kurt F. Summersgill | Adepitan A. Owosho

匹兹堡大学牙医学院诊断科学系，宾夕法尼亚州匹兹堡

摘要

背景

:颗粒细胞肿瘤（GCT）的起源曾经是一个有争议的话题。目前的证据支持其起源于施万细胞（Schwann cells），尽管巨噬细胞相关抗原的反复表达曾引发早期的争议。本研究旨在评估组织细胞标记物PU.1在口腔组织细胞病变与GCT中的表达情况，以便将这些发现置于神经细胞系与组织细胞系的分歧背景中，并评估这些病变中BRAF V600E和ALK-1的表达情况。

方法

:对存档的口腔病变进行了免疫组化分析，包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症（n=1）、疣状黄瘤（n=5）、GCT（n=5）、黄脂肉芽肿（n=2）和良性纤维组织细胞瘤（n=4），检测了PU.1、CD68、BRAF V600E和ALK-1的表达情况。

结果

:在所有组织细胞病变（朗格汉斯细胞组织细胞增生症、疣状黄瘤、黄脂肉芽肿和良性纤维组织细胞瘤）中，PU.1在核染色中显示出强烈的强度和轻度至弥漫性的分布，但在GCT的肿瘤细胞中始终呈阴性。所有病例中CD68均为阳性。没有病变显示BRAF V600E或ALK-1的免疫反应性。

结论

:GCT中缺乏PU.1的表达支持其非组织细胞起源；此外，所检查的口腔组织细胞病变和GCT均未显示出与BRAF V600E或ALK-1突变相关的病因关联。

引言

颗粒细胞肿瘤（GCT）是一种主要发生在口腔内的良性肿瘤，尤其常见于舌背，但也可能出现在整个气道消化道。尽管其细胞质具有颗粒状特征且组织学特征明确，但其确切的起源历史上有过争议。有两种竞争性的假说：一种支持其起源于施万细胞分化，这一观点现在被广泛接受；另一种则认为其起源于巨噬细胞/组织细胞。

神经细胞起源假说占据主导地位，主要是因为在大多数GCT中一致检测到施万细胞标记物（如S-100和SOX-10）的强烈且弥漫性的免疫反应性¹²。然而，CD68的频繁表达有时甚至达到100%的阳性率，这引入了诊断上的模糊性³⁴⁵。CD68通常与组织细胞系相关，但这一标记物并不具有特异性，也可能在多种非组织细胞过程中表达³⁶。这种双重免疫表型特征加剧了关于GCT真实细胞起源的不确定性，并使其与真正的组织细胞增生和口腔内的反应性黄瘤病变难以区分。在组织细胞病变的诊断中，常规使用一系列免疫组化标记物，包括胞质和膜标记物（CD68、CD163、CD1a、CD207、CD4、CD31、CD14）以及胞质和核标记物（S-100），但这些标记物尚未完全解决GCT的起源争议⁷⁸。 文献中的一个重要空白是缺乏针对此类病变的更具体的组织细胞标记物的系统评估。PU.1是一种核转录因子，对树突状细胞、组织细胞、淋巴细胞和髓系细胞的发育至关重要，它是比CD68等溶酶体标记物更具生物学意义的组织细胞分化指标⁹¹⁰。因此，评估PU.1的表达可能有助于更深入地了解GCT中的组织细胞潜力或缺乏组织细胞特性的情况。 同时，组织细胞疾病（如BRAF V600E突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症和ALK重排的组织细胞增生）的分子特征研究进展，重新塑造了对组织细胞生物学的理解¹¹¹²。尽管GCT尚未与这些改变相关联，但将其免疫表型置于分子特征明确的组织细胞疾病框架内可能有助于阐明其与这类疾病的关系。 鉴于这一持续的争议，本研究评估了口腔组织细胞病变和GCT中的PU.1和CD68表达情况，以进一步明确和比较它们的细胞起源。

病例选择

从部门档案中检索了诊断为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）（n=1）、疣状黄瘤（VX）（n=5）、颗粒细胞肿瘤（GCT）（n=5）、黄脂肉芽肿（XG）（n=2）和良性纤维组织细胞瘤（BFH）（n=4）的存档口腔病变。所有诊断结果均由两位病理学家（K.S.和A.O.）独立确认后才纳入研究。所有病例均有足够的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织。

免疫组化

进行了免疫组化（IHC）分析

结果

分析了17例存档的口腔病变，包括LCH（n=1）、VX（n=5）、GCT（n=5）、XG（n=2）和BFH（n=4）。研究对象包括10名男性和7名女性，年龄范围从5岁到89岁。除GCT外，所有病例均检测到PU.1的免疫反应性（棕色核染色剂）。在LCH、VX和XG中，PU.1呈弥漫性分布且强度较强；而在BFH中，PU.1的染色为局部至弥漫性，强度为中等到强。相比之下，GCT中的PU.1呈阴性。

讨论

在这组口腔组织细胞病变和GCT中，GCT显示出强烈的CD68免疫反应性，这与它们富含溶酶体的细胞质特征一致。当存在PU.1染色时，仅限于散在的非肿瘤炎症细胞或基质细胞，而在病变的颗粒细胞中则不存在。这种模式支持这样的解释：GCT中的CD68表达反映了溶酶体的积累，而非真正的组织细胞分化。GCT中缺乏PU.1标记进一步支持其非组织细胞起源。

结论

PU.1作为真正的组织细胞标记物，在GCT中仅表现为局部的、散在的核标记，仅限于胶原束内的非肿瘤炎症细胞，而肿瘤颗粒细胞未显示染色。CD68的阳性结果反映了富含溶酶体的细胞质，而非组织细胞分化。综合来看，肿瘤细胞中缺乏PU.1表达，结合已确定的S-100/SOX-10免疫谱型，支持GCT的非组织细胞起源。

作者贡献声明

Mobolaji Moore：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析及数据管理。 Joshua Goldfaden：审稿与编辑、方法学设计及数据分析。 Osariemen Okhuaihesuyi：审稿与编辑、方法学设计及资金获取。 Donald Tyler Jr：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑及方法学设计。 Kurt F. Summersgill：审稿与编辑、方法学设计、数据分析、数据管理及资金获取。 Adepitan A.

资金支持

A.T. Still大学研究所及Kurt F. Summersgill博士提供的自主资金。

披露

所有作者声明与本研究无财务冲突，且资金来源未参与研究的构思和实施。

生成式AI和AI辅助技术声明

在准备本研究中，作者使用了Copilot工具进行语法审查。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。

伦理审批声明

本研究免于A.T. Still大学（密苏里州柯克斯维尔）和匹兹堡大学（宾夕法尼亚州匹兹堡）的机构审查委员会审查。

作者贡献声明

Mobolaji Moore：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析及数据管理。 Joshua S. Goldfaden：撰写、审稿与编辑、方法学设计。 Osariemen Okhuaihesuyi：撰写、审稿与编辑、方法学设计及资金获取。 Donald Tyler：撰写、审稿与编辑、方法学设计。 Kurt F. Summersgill：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析、数据管理及资金获取。 Adepitan A.

利益声明

无。