摘要A001：肿瘤微环境中CD8+ T细胞反应的表观遗传和代谢重编程以实现适应性 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract A001: Epigenetic and metabolic reprogramming for resilient CD8+ T cell responses in the tumor microenvironment Free

耐药性CD8+ T细胞在肿瘤微环境中通过ME1上调和DUSP2下调，整合表观遗传调控与代谢适应，增强效应分子表达及细胞毒性，对免疫检查点抑制剂联合治疗响应。本研究揭示其机制，为晚期实体瘤治疗提供新靶点。

　　

摘要

尽管CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境（TME）中面临强烈的免疫抑制和代谢压力，但其中一部分细胞能够对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗产生抵抗性反应。我们最近在晚期实体瘤患者中发现了一类具有抵抗性的CD8⁺ T细胞，这些患者对标准癌症治疗无反应，但能从ICI或ICI联合治疗中获益。在这些具有抵抗性的CD8⁺ T细胞中，我们观察到其对组合治疗有反应的细胞中ME1表达上调而DUSP2表达下调。然而，ME1和DUSP2表达变化在塑造癌症中抵抗性CD8⁺ T细胞反应中的具体机制仍有待进一步阐明。为此，我们利用scRNA-seq、bulk RNA-seq和ATAC-seq分析来研究DUSP2和ME1表达变化如何调节人和小鼠CD8⁺ T细胞中效应分子基因的转录。此外，我们还利用CD8⁺ T细胞特异性的DUSP2敲除（KO）和ME1转基因（Tg）小鼠模型来探讨这些基因在体内效应T细胞分化和抗肿瘤反应中的作用。研究发现，DUSP2表达下调可增强CD8⁺ T细胞中效应分子（如GZMB和NKG7）的表达，并提高其细胞毒性。从机制上讲，DUSP2表达减少通过调节BAF和NuRD这两种具有相反功能的染色质重塑复合体在核内的平衡，从而提高了效应基因位点的染色质可及性。同时，ME1过表达使激活的CD8⁺ T细胞能够绕过经典糖酵解途径，转而利用戊糖磷酸途径（PPP），从而增加ATP的产生，同时减少过量的ROS积累，并通过表观遗传机制增强效应分子的表达。我们的研究揭示了一种先前未知的适应性机制，使抵抗性CD8⁺ T细胞能够在TME中维持其细胞毒性功能。这是通过表观遗传调控和代谢适应性的整合重编程实现的，使它们能够在TME中补偿代谢压力，并恢复对基于ICI的联合治疗的反应性，即使是在肿瘤负荷较大的患者中也是如此。