摘要A021：时空基因分析揭示了人类CAR-T细胞和CAR-NKT细胞在对抗实体瘤过程中的独特体内动态及免疫检查点的调控机制 免费

《Cancer Immunology Research》：Abstract A021: Spatiotemporal gene profiling reveals distinct in vivo dynamics and immune checkpoint regulations of human CAR-T and CAR-NKT cells against solid tumors Free

CAR-T和CAR-NKT细胞在实体瘤中的疗效对比及机制研究揭示NKT细胞具有更优的肿瘤定位、持久性和抗免疫抑制能力，其免疫检查点依赖与CAR-T存在差异，联合阻断TIGIT或CD96可分别增强两者疗效，为实体瘤免疫治疗提供新策略。

　　

摘要

嵌合抗原受体（CAR）工程化的T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成效。然而，其在实体瘤中的疗效仍然有限，主要受到肿瘤浸润能力差、抗原异质性以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）的阻碍。为了克服这些挑战，不变的天然杀伤T细胞（NKT细胞）最近成为CAR工程化的另一种潜在更优选择。NKT细胞具有内在的组织归巢特性、类似天生的细胞毒性功能，并且能够通过分泌细胞因子与其他免疫细胞亚群相互作用来调节肿瘤微环境。在这项研究中，我们使用多种实体瘤模型，结合特定时间点和组织区域的时空转录组分析，对CAR-T细胞和CAR-NKT细胞进行了全面的临床前比较。我们的分析揭示了它们在药代动力学行为、免疫景观重塑及耗竭动态方面的显著差异。与CAR-T细胞相比，CAR-NKT细胞表现出更强的肿瘤定位能力、更长的体内存活时间以及更低的终末耗竭程度，并且其免疫检查点受体表达模式也有所不同。相反，CAR-T细胞在初始阶段的细胞毒性更强，但消退速度更快，且更容易受到肿瘤微环境的抑制。从功能上来看，我们发现了这两种细胞类型之间独特的检查点依赖性：CAR-T细胞在与TIGIT阻断联合使用时表现出更强的抗肿瘤活性，而CAR-NKT细胞对CD96阻断的反应更为显著，这表明它们的持续存在和效应功能受到不同的调控途径的影响。总体而言，我们的发现突显了CAR-T细胞和CAR-NKT细胞在实体瘤治疗中的互补性和差异性治疗机制。这些见解为下一代CAR工程化细胞疗法的合理设计以及提高实体瘤治疗效果和持久性的个性化组合策略提供了理论基础。