《Pharmacological Research》：Selective PPAR δ Activation and Seladelpar Efficacy in Primary Biliary Cholangitis and beyond
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本文是一篇关于新型药物Seladelpar（一种高效、高选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体δ[PPARδ]激动剂）在治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）中的应用及其作用机制的深度综述。文章系统阐述了PBC的临床特征、当前治疗格局及免疫生物学，重点剖析了PPARδ的生物学功能、组织特异性表达以及Seladelpar通过调节胆汁酸稳态（如下调CYP7A1）、发挥抗炎（如抑制NF-κB）、改善脂质代谢等途径发挥疗效的药理学基础。临床数据证实，Seladelpar能显著降低碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT），有效缓解瘙痒，并改善血脂谱，且展现出良好的肌肉、肝脏和肾脏安全性。该文为理解Seladelpar作为PBC二线治疗新选择的价值提供了全面、专业的视角。
引言：原发性胆汁性胆管炎的诊疗挑战
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要影响小叶间胆管的罕见慢性肝病，其病因尚不完全清楚，但大量证据支持自身免疫发病机制。该病曾常在晚期才被诊断，表现为黄疸、腹水、静脉曲张出血和瘙痒等症状；如今，更早期的诊断已成为可能，通常由无症状的胆汁淤积性酶学指标升高，特别是碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）所触发。诊断依赖于慢性胆汁淤积和PBC特异性自身抗体（如抗线粒体抗体[AMA]和/或PBC特异性抗核抗体[ANA] gp210、sp100）的组合。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的一线药物治疗选择，但高达40%的患者表现出生化应答不佳，这与疾病进展、终末期肝病和死亡风险更高相关。因此，对于一线治疗应答不佳的患者，亟需有效的二线治疗方案。
PPARδ：生物学与作用机制
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是属于核受体超家族的配体激活转录因子，包含三种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ。所有PPARs都参与调节能量稳态，但不同亚型具有不同的功能特化、组织分布和配体特异性。PPARδ在多个组织中均有表达，在肝脏、骨骼肌、脂肪组织、心脏、肾脏和中枢神经系统中水平较高。其激活能调节关键代谢过程，包括脂肪酸摄取、β-氧化、线粒体生物合成和葡萄糖利用。
在肝脏中的作用
尽管在肝细胞中的表达水平低于肌肉，但PPARδ在肝脏代谢中扮演着重要角色，尤其是在胆管细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞中。PPARδ支持肝脏脂肪酸氧化，调节肝脏和骨骼肌脂肪酸代谢之间的相互作用，并能协同诱导配体介导的PPARα激活，进一步促进脂肪酸氧化。PPARδ激活还能通过上调载脂蛋白A-II（APO-AII）和磷脂转运蛋白（PLTP）来增加血浆高密度脂蛋白（HDL），并改善肝脏的胰岛素反应性和葡萄糖代谢。此外，它似乎通过下调涉及核因子κB（NF-κB）的促炎途径，对外源性物质诱导的肝毒性发挥保护作用。
在胆汁酸代谢中，PPARδ可降低胆汁酸合酶CYP7A1的表达，从而降低PBC患者血清胆汁酸和C4水平。它还能改变乙醇诱导的肝损伤小鼠模型中胆汁酸池的组成，调节胆汁酸的流出转运，并影响肝胆固醇转运蛋白ATP结合盒蛋白G成员5和8（ABCG5/G8）。
在免疫系统中的作用
在先天免疫中，PPARδ激活促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，并抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）等促炎介质，从而减少M1相关的炎症信号传导。在适应性免疫中，PPARδ是CD8? T细胞从效应状态向长寿记忆状态转变的关键代谢调节因子，它通过抑制糖酵解、促进氧化代谢和脂肪酸氧化来实现这一转变。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，删除PPARδ会增加Th1/Th17驱动的炎症，这强化了其在维持免疫平衡和保护免受自身免疫性疾病方面的关键作用。
Seladelpar：药理学特征
Seladelpar是一种新型、高效、高选择性的PPARδ激动剂，于2024年先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗对UDCA单药治疗应答不佳或不耐受的PBC成人患者。体外试验证明了Seladelpar对PPARδ的高效力和选择性，其半数最大有效浓度（EC50）为20.2 nmol/L，效能为99.3%，远高于对PPARα和PPARγ的作用。药代动力学研究表明，在2–15 mg剂量范围内（推荐剂量的0.2–1.5倍），其暴露量与剂量成正比。食物摄入对药物暴露没有显著影响。Seladelpar高度蛋白结合（>99%），主要通过CYP2C9代谢。年龄、性别、种族、体重或轻度至重度肾功能损害不会对其药代动力学产生有临床意义的影响。
Seladelpar的临床疗效
Seladelpar在PBC患者的多项临床试验中展现出一致的临床疗效，其获益包括降低胆汁淤积标志物、使肝酶正常化、改善血脂谱以及缓解瘙痒。
降低碱性磷酸酶（ALP）
ALP是PBC中胆汁淤积的关键生物标志物和预后指标。Seladelpar在降低血清ALP水平方面显示出显著疗效。在为期52周的II期试验中，接受10 mg Seladelpar治疗的患者有33%在研究期结束时实现了ALP正常化。III期ENHANCE试验显示，治疗3个月后，10 mg剂量组有27.3%的患者实现ALP正常化。在为期12个月的III期RESPONSE试验中，Seladelpar治疗组有25.0%的患者观察到ALP正常化，而安慰剂组没有患者达到此阈值。这些改善在两项扩展研究中得以维持。
其治疗效应的机制主要归因于其通过强效和选择性激活PPARδ来调节胆汁酸稳态。临床前数据表明，Seladelpar能抑制胆汁酸生物合成限速酶CYP7A1的表达，从而显著降低PBC患者血清C4水平和总胆汁酸浓度。
降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）
Seladelpar治疗还能显著改善肝酶，更高比例的患者实现ALT正常化。在RESPONSE试验中，接受Seladelpar治疗的患者有56.3%在12个月时实现ALT正常化。尽管ALT改善可能部分反映了胆汁淤积性损伤的减轻，但新出现的数据表明Seladelpar对肝细胞具有直接的抗炎作用。机制上，Seladelpar对肝酶的影响可能涉及PPARδ驱动的肝脏炎症和线粒体功能调节，包括通过上调肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）和解偶联蛋白（UCPs）来恢复线粒体β-氧化，从而减轻脂毒性活性氧（ROS），并下调应激相关通路。
缓解瘙痒
瘙痒是PBC患者最常见和最痛苦的症状之一。Seladelpar在多项临床试验中显示出显著的止痒活性。在II期研究中，Seladelpar显著降低了视觉模拟量表（VAS）测量的瘙痒强度。III期ENHANCE和RESPONSE试验进一步证实了其持久的止痒功效。Seladelpar的止痒机制似乎涉及炎症信号传导的调节，特别是白细胞介素-31（IL-31）。ENHANCE试验的结果表明，Seladelpar诱导的瘙痒减轻伴随着循环IL-31水平的降低。
改善血清脂质谱
除了对胆汁淤积的影响，Seladelpar还对脂质代谢显示出有利的影响。在II期和III期试验中，Seladelpar能降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）保持稳定或略有升高。这些作用与PPARδ在调节血清脂质代谢中的积极作用一致。肠道PPARδ似乎对HDL调节至关重要。
Seladelpar的安全性
肌肉安全性
PPARδ激动剂理论上肌肉毒性和横纹肌溶解的风险较低。Seladelpar的临床数据强化了其良好的肌肉安全性。在长期扩展研究ASSURE中，肌肉相关不良事件发生率低于10%，且程度轻微，未出现与治疗 discontinuation 相关的肌酸激酶（CK）显著升高。
肝脏安全性
临床前和临床数据均未发现Seladelpar增加肝毒性风险。在RESPONSE试验中，接受Seladelpar治疗的患者出现ALT/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥3倍正常值上限（ULN）的比例为7.0%，低于安慰剂组的10.8%。相反，ALT平均水平在Seladelpar治疗期间下降。
肾脏安全性
Seladelpar在临床研究中始终显示对肾功能无不良影响，血清肌酐水平稳定，在2–10 mg剂量范围内估算肾小球滤过率（eGFR）无显著降低。专门的I期药代动力学研究证实，肾功能损害（从轻度到重度）不会改变Seladelpar的暴露量。这些发现表明，Seladelpar在肾功能损害患者中无需调整剂量。
药物相互作用
根据现有的体外数据，Seladelpar似乎是多种细胞色素P450酶（CYP2C8， CYP2C9， CYP3A4）和药物转运蛋白（乳腺癌耐药蛋白[BCRP]，有机阴离子转运体3[OAT3]，P-糖蛋白[P-gp]）的底物，提示存在药代动力学药物相互作用的可能性。然而，最具有临床相关性的相互作用涉及丙磺舒，它是一种强效的OAT3抑制剂，可能通过增加Seladelpar暴露量而升高不良事件风险。根据利物浦药物相互作用工具，超过90%的Seladelpar与所列药物的潜在相互作用属于“预计无相互作用”。
局限性与未来展望
尽管Seladelpar在PBC中显示出良好的生化疗效，但仍存在局限性和未解决的问题。当前的证据主要来自持续时间有限的试验，并且主要依赖于ALP降低等替代生化终点，其长期结果（包括进展为肝硬化和移植-free生存期）尚不清楚。此外，关键试验中排除了某些关键患者亚组，因此需要真实世界证据和延长随访时间来更好地确定Seladelpar在常规临床实践中的疗效持久性、长期安全性和真正的疾病修饰潜力。
Seladelpar的临床开发正在通过多项正在进行和计划中的研究推进，旨在解决PBC中未满足的需求。目前有三项III期试验正在进行中：长期扩展研究ASSURE，汇集了先前参与Seladelpar临床开发研究的患者；AFFIRM研究，专注于肝硬化患者；以及IDEAL研究，招募对UDCA应答不佳且ALP水平在1.0至1.67倍ULN之间的个体。除此之外，一项大型全球IV期项目正在收集不同人群的真实世界证据。这些举措有望完善Seladelpar的治疗定位，并扩展其在PBC管理中的临床效用。
结论
Seladelpar代表了治疗PBC的一个重要治疗选择，特别是对于对UDCA应答不佳或无法耐受的患者。作为一种强效、高选择性的PPARδ激动剂，Seladelpar对胆汁酸稳态、肝脏炎症和脂质代谢产生多重影响。其疗效和安全性在多项II期和III期临床试验中得到一致证实。具体而言，研究表明Seladelpar能持续且具有临床意义地降低ALP，并有相当比例的患者实现正常化。这些生化反应在机制上与CYP7A1抑制和胆汁酸合成的调节有关，这是PPARδ激活的关键下游效应。Seladelpar还被证明可以降低ALT和其他肝酶，反映了肝细胞损伤的减轻，这与PPARδ驱动的线粒体β-氧化增强和炎症途径抑制相一致。重要的是，Seladelpar与瘙痒症状的改善相关，并且对脂质代谢产生有利影响。最后，Seladelpar展现出总体良好的安全性。总而言之，现有数据支持Seladelpar作为当前PBC治疗格局中的重要补充，其作用机制与疾病发病机制中涉及的免疫代谢和胆管细胞相关过程相一致。进一步的验证性研究对于确定其长期临床获益和安全性，以及明确其在常规临床实践中的地位至关重要。
