《Pharmacological Research》：Mapping the Evolution of the Rat Forced Swim Test across Interpretation, Welfare and Pharmacology
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本综述系统性回顾了超过3900项研究，为大鼠强迫游泳测试（FST）的标准化应用、争议性阐释（“绝望”与“应对”）的辨析、动物福利的优化及未来研究方向的规划提供了全面的循证数据库与深刻见解。
引言
强迫游泳测试（FST，又称Porsolt强迫游泳测试）是神经精神药理学和抑郁症研究领域应用最为广泛的测试之一，主要用于筛选新型抗抑郁药和对啮齿类动物进行表型分析。该测试的标准操作是将大鼠置于一个盛有23-25°C水的圆柱形容器中，观察其游泳行为，通常分为两日进行：首日为15分钟适应期，次日为5分钟正式测试期。动物的行为主要分为活动性逃逸（如游泳、攀爬）和静止漂浮（即“不动”）。自其问世以来，关于不动行为的意义一直存在核心争议：一种观点认为其代表了“绝望”样行为，是抑郁样状态的体现；而另一种观点则认为这是一种在应激环境下习得的“被动应对”策略。同时，该测试也因其潜在的动物福利影响而受到日益增多的审视，不同监管机构对其严重程度的分类存在差异（如欧盟指令2010/63/EU将其归为“重度”，而实验室动物科学协会（LASA）基于标准操作将其归为“中度”）。
方法与概述
为了全面梳理FST应用的演变、应对其争议并指导未来的研究设计，研究团队进行了一项系统性图谱综述。这项工作覆盖了从1977年至2021年底发表的关于大鼠FST的3907篇符合纳入标准的文献，旨在建立一个可访问的综合数据库，避免不必要的实验重复，并为实验设计提供参考。本次分析重点关注了测试的阐释演变、与动物福利相关的因素，以及所有经过测试的药物和药理学化合物。
结果发现
1. 阐释的演变与现状
尽管学界对于FST是反映“绝望”还是“应对”行为存在持续讨论，但文献分析显示，绝大多数研究（截至2021年）仍将FST主要作为分析“抑郁样绝望行为”的工具。将其用于观察应对或学习/记忆方面的研究数量仍然很低。这意味着，至少到数据收集截止时，关于FST阐释的学术讨论尚未在广大应用此测试的研究者群体中引起根本性的实践转变。
2. 行为学参数报告偏好
无论研究的核心目标是探究抑郁还是应对，总不动时间始终是最常报告的行为学结果参数。不过，那些旨在研究应对行为的研究，似乎更倾向于报告更丰富的行为谱，例如“游泳”和“攀爬”。值得注意的是，对于提高FST敏感性有重要价值的参数——首次出现不动的潜伏期——在大鼠研究中无论出于何种目的都很少被报告。
3. 测试药物的全景图
通过对文献中测试过的药物进行系统性归类，研究者绘制了一幅全面的药理学图谱。测试最广泛的类别是天然药物（包括植物提取物、精油、种子等）和植物化学物（具有已知化学结构和作用机制的植物来源物质）。其他频繁出现的类别包括血清素受体激动剂/拮抗剂、性激素、中枢神经系统（CNS）兴奋剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）和苯二氮?类药物。
在阳性对照的选择上，随着临床用药标准的变化，FST研究中也呈现出从使用丙咪嗪（Imipramine）逐渐转向使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）的趋势。这反映了临床前研究与临床实践之间的平行发展。
4. 动物福利相关进展
在动物福利方面，一个积极的趋势是，报告中提及遵守当地或国际伦理声明和指南的出版物数量持续增加。然而，报告的增加不一定完全等同于遵守程度的提升。此外，尽管越来越多的研究在FST后评估应激激素的释放，但这在全部研究中的比例仍然不高。
一项关于水温影响的荟萃分析提供了重要见解。该分析聚焦于使用丙咪嗪作为阳性对照的研究，探究水温对药物效应的影响。结果显示，单独的水温变量本身对不动时间没有显著的总体影响，但药物剂量对效应值有显著的负向关联（即更高剂量导致不动时间更大幅度减少）。然而，水温与剂量之间存在显著的交互作用，表明在较高剂量下，较高的水温可能与更强的抗不动效应相关。这提示，尤其是在测试高剂量药物时，标准化水温对于实验结果的可靠性和可比性至关重要。绝大多数研究遵循了原始方案中24 ± 2°C的水温范围，极少数使用了低于22°C的水温。
讨论与建议
1. 重新审视FST：绝望、应对与抑郁维度
当前，将FST中的不动行为简单地等同于“抑郁”是一种过度简化。抑郁症是一种包含情感-认知（如绝望感）和行为-动机（如精神运动性迟滞、被动应对）等多维度的临床综合征。FST中观察到的行为，更准确地反映了动物在急性、不可避免的应激源下的应激应对策略。将其理解为被动应对，即一种旨在最小化伤害和能量消耗的适应性生存策略，可能比赋予其“绝望”这种带有拟人化色彩和不可验证的未来预期判断更为合适。
为了避免误解和过度推论，研究者建议将FST更名，例如“游泳应激应对测试（SSCT）”，以强调其核心是测量急性应激应对反应。重要的是，FST最初是作为药效筛选工具开发的，其预测效度基于药物急性给药后不动行为的减少。因此，它不适合用来推断动物的基础表型或抑郁状态，而应被视为一个更大的行为测试组合的一部分。
2. 优化研究实践：构建综合测试组合
为了更全面地表征抑郁样状态，并提高研究的转化效度，强烈建议将FST嵌入一个更广泛的行为学测试组合中。这个组合应涵盖抑郁症的其他核心症状维度，例如：
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快感缺失：可通过蔗糖/糖精偏好测试来评估。
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焦虑相关行为：可通过新奇环境抑制进食测试（NIH）来评估，这对于区分不动行为是源于应对策略还是焦虑状态尤为重要。
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一般运动活动：必须通过旷场实验等测试来评估，以排除药物引起的运动亢进或减退对FST结果的混淆。
这样的多维行为分析虽然可能降低实验通量，但能显著提高科学严谨性和结果的可靠性。
3. 动物福利的精进：优化、替代与标准化
在动物实验3R原则（减少、优化、替代）的框架下，对于FST的应用应侧重于优化和减少：
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优化：确保水温在推荐范围内（避免过冷引起严重的低体温），缩短测试时长，提供测试后即时保暖和照料。在行为评分中，增加对攀爬、首次不动潜伏期等更多参数的自动化记录和分析，可以提高数据质量并减少观察者偏倚。
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减少：通过精心设计和预注册实验，避免不必要的重复研究。积极采用或开发非动物替代方法（如人脑类器官进行初步筛选）或侵入性更小的在体监测技术。
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标准化与透明化：研究者鼓励进行实验预注册（如通过开放科学框架OSF）或采用“注册报告”的发表形式，以提高研究的透明度、严谨性，并减少发表偏倚。
结论
总而言之，这篇系统性图谱综述为科学界提供了一份关于大鼠FST近半个世纪应用的宝贵地图。它呼吁研究者对该测试进行批判性和目的驱动的重新评估，而非盲目沿用。未来的方向在于：达成对FST行为阐释（即作为应激应对策略）的共识，将其整合到多维行为分析框架中以提升科学效度，并持续优化实验方案以最大化动物福利。通过这种方式，FST可以继续作为一个有价值的工具，为理解应激应对的神经生物学机制和筛选作用于相关通路的新型化合物提供见解，同时将对其的依赖和对动物的影响降至最低。
