综述：药用植物中提取的五环三萜类化合物——科罗索利酸在制药应用方面的最新进展

《Pharmacological Research - Natural Products》：Recent Advances in the Pharmaceutical Applications of Corosolic Acid, a Pentacyclic Triterpene from Medicinal Plants

珊瑚酸（CA）为五环三萜酸，具抗糖尿病、抗癌、抗炎等活性，主产 Lagerstroemia speciosa。本文系统综述CA的植物来源、提取技术（含超声-深熔盐溶剂法）、生物转化策略、纳米制剂进展及临床转化瓶颈，强调需优化结构活性关系（SAR）研究、提高生物利用度并解决规模化生产难题。

　　

Kiran Khandare | Yukti Choubey

印度旁遮普邦莫哈利创新与应用生物加工中心

摘要

药用植物是生物活性化合物的丰富来源，尤其是次级代谢物，如生物碱、黄酮类、萜类和酚酸，它们具有多样的生理作用。科罗索利酸（CA）是一种五环三萜类化合物，主要存在于Lagerstroemia speciosa（番石榴树）、Eriobotrya japonica和Orthosiphon stamineus等药用植物中，因其潜在的治疗效果而受到广泛关注。这种关键的生物活性化合物传统上被用于糖尿病的管理。本文系统地探讨了CA的主要植物来源，特别是Lagerstroemia speciosa，其含有最高的CA浓度（0.89%）。通过PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等科学数据库进行了文献检索，综述了传统的和新兴的提取方法、生物转化策略以及纯化挑战，并介绍了提高CA溶解度、稳定性和生物利用度的纳米制剂和包封技术。除了总结其已知的抗糖尿病、抗癌、抗肥胖和抗炎作用外，还特别强调了绿色提取过程的可扩展性、制剂对药代动力学的改善以及标准化剂量的必要性。尽管CA具有很好的治疗前景，但在结构-活性关系（SAR）研究、口服生物利用度的优化和可持续的大规模生产方面仍存在显著的研究空白，这些都需要进一步解决以便将其推向临床和工业应用。

引言

植物合成了大量的化学化合物，这些化合物大致可以分为初级代谢物和次级代谢物。初级代谢物包括碳水化合物、氨基酸、脂质和核酸，对植物的生长、发育和基本细胞功能至关重要。相比之下，次级代谢物虽然不直接参与初级代谢过程，但在植物防御、适应和生态相互作用中起着关键作用。许多次级代谢物在人类和动物体内表现出显著的生物活性，因此在制药、营养保健品和食品工业中受到了广泛关注。主要的生物活性次级代谢物类别包括生物碱、黄酮类、萜类和酚类化合物，它们在人体内具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病和心脏保护等生理作用[2]。这些生物活性化合物分布于植物的不同器官中，如叶子、茎、根、花和果实，因此在食品、制药和化学工业中的应用越来越受到重视。特别是植物来源的生物活性化合物为发现治疗慢性病和退行性疾病（包括癌症）的新药物提供了宝贵的资源[3]。

萜类是一类重要的植物次级代谢物，由重复的异戊二烯单元组成。三萜类由六个异戊二烯单元构成，因其结构多样性和生物活性而广受认可。CA是一种天然存在的五环三萜类化合物，存在于Eriobotrya japonica（枇杷）、Punica granatum（石榴）、Schisandra chinensis、Vitis vinifera（葡萄）以及Lagerstroemia speciosa等植物中[50]。CA因其强大的抗糖尿病特性而受到特别关注，因此被称为“植物胰岛素”或“天然胰岛素”。

广泛的药理学研究表明，CA具有多种治疗潜力，包括抗炎、抗氧化、保肝、抗癌、神经保护、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗动脉粥样硬化和降胆固醇作用[68]。特别是，CA通过降低血糖、抑制糖异生、抑制蔗糖和淀粉水解、调节α-葡萄糖苷酶活性以及调节脂质代谢来发挥降糖作用[23]。此外，CA已在III期临床试验（FDA，美国）中评估其在肥胖和2型糖尿病管理中的潜力。

尽管CA具有广泛的药理作用，但其临床应用受到水溶性差、生物利用度低和血浆清除速度快等限制[31]。为了克服这些障碍，人们致力于改进其递送和稳定性，包括纳米制剂方法、基于脂质的载体和协同组合疗法。生物技术生产策略的进步，如植物细胞悬浮培养、酵母代谢工程和高频体外微繁殖，为CA的大规模生物合成提供了有希望的替代方案[48][58][76]。

本文全面概述了CA的生物合成途径、提取方法、药理活性、制剂创新和临床意义。与以往的研究不同，本文强调了其生物转化、优化提取方法和剂量标准化的最新进展，这些对于推进其临床应用和工业应用至关重要。本文旨在综合CA提取、药理机制和制剂创新的最新发展，并确定未来的研究方向。

CA是一种天然存在的六环二羟基三萜酸（图1）。CA在植物中通过甲瓦龙酸（MVA）途径合成，其中乙酰辅酶A衍生的异戊二烯单元形成角鲨烯，随后环化成六环三萜类化合物。前体三萜类（尤其是乌索酸UA）的进一步氧化修饰，特别是在C-2位置的特异性羟基化，最终生成CA[8][76]。

CA分子中含有五个甲基单峰和两个甲基双峰，表明它属于乌索酸类型的三萜类，具有两个二级-OH基团和C-12/C-13之间的三取代双键，这可以在CA的1H-NMR谱中观察到[38]。它在结构上与UA相似，不同之处在于CA在2位有一个α-羟基。因此，CA也被称为2α-羟基乌索酸，分子量为472.70 g/mol，分子式为C30H48O4[8]。CA是一种刚性分子，一端含有羧基（28位），另一端含有两个羟基（2位和3位），具有类似乌索酸的三萜骨架，使其具有两亲性。因此，CA可溶于乙醇，但不溶于水和某些有机溶剂。C-28位置的羧基对于与生物靶标的分子相互作用很重要，可能影响其效力和药代动力学行为。初步的生物转化和衍生化研究表明，在C-7、C-15、C-21和C-24位置进行选择性羟基化或氧化可以调节极性和生物反应，表明这些位置是结构优化的潜在候选位点。综上所述，针对羟基和羧基功能团的定向修饰以及 conjugation 或酯化策略可以用来提高生物活性、选择性和生物利用度。因此，需要进行系统的SAR研究，结合化学修饰和药理学评估，以合理设计具有增强治疗潜力的CA类似物[62]。Asian acid (AA)、betulinic acid (BA)、betulinol、glycyrrhetic acid、maslinic acid (MA)、oleanolic acid、squalane、squalene 和 UA 是CA的结构类似物[5][52]。UA在MeOH–DCM–H2SO4存在下与m-氯过氧苯甲酸（m-CPBA）进行立体选择性羟基化可生成2α-羟基酮。用NaBH4还原时，2α-羟基酮可生成2α, 3-二醇和2α, 3α-二醇。这两种化合物在四氢呋喃（THF）中的钯碳水解可生成CA[4]。CA的一个天然非对映异构体是2β,3αR-二羟基乌尔-12-烯-28-酸，具有糖原磷酸酶抑制活性[59]。

在体内，CA经历代谢转化，包括甲基羧基化、羟基化、甲基醛取代、葡萄糖醛酸化和乙酰化[69]。高纯度的CA（约100%）可以通过脱酰化乙酰化CA衍生物获得[19]。微生物在细胞培养中的生物转化已成为生成复杂三萜类衍生物的有效方法[46]。例如，Streptomyces griseus ATCC 13273可选择性氧化C-30甲基为羧基，并在C-24位置进行羟基化，生成极性CA代谢物，如2α, 3β-二羟基乌尔-12-烯-28,30-二酸和2α,3β,24-三羟基乌尔-12-烯-28,30-二酸[64]。同样，Fusarium equiseti CGMCC 3.3658可将CA转化为区域选择性羟基化衍生物，包括2α,3β,15α-三羟基乌尔-12-烯-28-酸和2α,3β,7β,15α-四羟基乌尔-12-烯-28-酸，而Gliocladium catenulatum CGMCC 3.3655生成2α,21β-二羟基-A-同型-3α-氧乌尔-12-烯-28-酸和2α,3α,21β-三羟基乌尔-12-烯-28-酸[30]。由于乌索酸在植物中的丰富含量，工业生产CA通常依赖于C-2位置的立体选择性羟基化

CA的安全性、毒性和转化挑战

CA的副作用非常少。有报道称它可能导致乳酸中毒（12）。临床前研究表明，在急性或慢性啮齿动物模型中（例如，剂量高达每公斤几克时没有死亡或器官病理），以及大鼠的玻璃体内暴露于≤35 μM浓度下没有检测到视网膜毒性[13][19]。当没有毒性出现时，啮齿动物研究的监管限制通常为每天1000 mg/kg[13]。

CA抗癌作用的分子机制

CA和其他乌索酸衍生物对多种癌细胞系表现出细胞毒性。在CA的多种生物特性中，抗癌特性尤为重要，并通过体外和体内实验进行了深入研究[43]。

从Lagerstroemia speciosa中分离出的CA对细胞存活率和凋亡的影响已经进行了研究

CA提取技术的进展

影响提取过程的关键因素包括溶剂类型和溶剂与固体的比例、提取时间和温度。提取前还应考虑机械和热控制，以优化操作变量。CA已从多种植物中分离出来。表1列出了CA的提取技术和所用溶剂

提高CA提取效率和纯度的新兴策略

为了提高CA的提取效率和纯度，出现了几种先进且环保的技术，作为传统溶剂基方法的替代方案。超声辅助提取（UAE）结合深度共晶溶剂（DES）由于更好的细胞破坏和极性调节，显示出高选择性和增强的三萜类溶解度[72]。尽管关于CA使用UAE-DES的具体研究有限，但相关研究正在开展中

提高CA生物利用度的纳米颗粒制剂

CA不溶于水（疏水性），但具有亲脂性，因此其生物利用度不完全且不稳定。为了提高CA的整体口服生物利用度，减少吸收的变异性并实现快速起效，需要合适的制剂。脂质体制剂可以有效封装CA并防止其过早降解，从而提高其系统可用性和治疗效果

结论与未来展望

本综述总结了关于CA的来源、结构、药用特性、提取方法和纳米颗粒合成的全面知识。CA能刺激葡萄糖转运蛋白并抑制糖异生，从而降低血糖水平，因此被认为是一种潜在的抗糖尿病药物。由于CA可以靶向多种癌细胞成分，当与化疗药物联合使用时，它既可作为抗癌剂，也可发挥协同作用

伦理批准和参与同意

不适用

资金

本研究未获得任何资助。

CRediT作者贡献声明

Kiran Khandare：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、监督、方法学、研究、数据分析、概念化。Yukti Choubey：撰写——审稿与编辑、软件使用。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务或个人利益冲突

致谢

作者感谢莫哈利创新与应用生物加工中心的支持。作者还要感谢昌迪加尔旁遮普大学和科学与工业研究委员会的支持。

临床试验编号

不适用

代码可用性

不适用

出版同意

不适用