《Pharmacology & Therapeutics》：Wnt signaling pathway: Therapeutic target of natural products for cancer therapy
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本文系统综述Wnt信号通路在癌症发生发展中的作用，包括经典β-catenin依赖和非经典PCP及Ca2+通路。探讨天然产物通过多靶点调节该通路抑制肿瘤增殖、转移及耐药机制，并分析其药代动力学、安全性和临床转化潜力，为开发新型抗肿瘤策略提供理论依据。
方文姬|罗文文|胡家豪|何子宇|刘晓红|唐晓萌|李玉冰|明天琪|李亚楠|何颖琳|徐海波
中国西南中医药资源国家重点实验室，四川中医药种质资源创新与高效利用重点实验室药理学系，教育部中医药标准化重点实验室，成都中医药大学，中国成都611137
摘要
Wnt信号通路是一个在进化上保守的系统，对胚胎发育、组织稳态和多种疾病都至关重要。Wnt信号通路通常分为两个主要分支：经典（β-连环蛋白依赖性）通路和非经典（β-连环蛋白独立性）通路，包括Wnt/平面细胞极性（PCP）通路和Wnt/Ca2+通路。失调的Wnt信号通路与多种癌症的发病机制密切相关，如细胞增殖、凋亡、自噬、转移、免疫逃逸、耐药性以及癌干细胞的维持。越来越多的证据表明，天然产物可以通过复杂的机制有效调节Wnt信号通路，展现出良好的抗癌潜力。本文系统总结了Wnt信号通路的转导及其在癌症中的复杂作用，探讨了各种天然产物对Wnt信号级联的影响，并重点介绍了它们在癌症治疗中的作用机制。此外，还研究了这些针对Wnt信号通路的天然产物的药代动力学、安全性和临床试验，以及天然产物在癌症中调节的Wnt与其他信号通路之间的相互作用，强调了它们作为创新癌症治疗策略的潜力。
引言
Wnt信号通路是一个高度保守的分子级联途径，在多种生物过程中发挥着重要作用，包括胚胎发育、组织稳态和细胞命运决定（Karwacki-Neisius等人，2024年）。该通路最初在黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）中被发现，后来在脊椎动物中也得到了研究。其名称来源于果蝇的Wingless（Wg）基因和哺乳动物的Int-1基因的融合，这两种基因编码的分泌糖蛋白是该通路的配体（Albrecht, Tejeda-Munoz, & De Robertis, 2021; Holzem, Boutros, & Holstein, 2024; Rim, Clevers, & Nusse, 2022）。Wnt信号通路对细胞增殖、分化和迁移的调节至关重要。它在许多生理和病理条件下都起着重要作用，尤其是在癌症中。Wnt/β-连环蛋白信号通路的异常激活已被证实与多种恶性肿瘤的发病机制有关，包括结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等（H. Chen等人，2025年；Qi等人，2025年；J. Wu等人，2025年；J. Zhang等人，2025年）。该信号通路的失调可能导致细胞生长失控，并促进肿瘤进展和转移（Deng等人，2025年；Naraghi, Koval, Katanaev, & SM, 2025年；C. Xue等人，2025年）。了解Wnt信号通路如何影响癌症生物学对于开发针对该通路的新治疗策略至关重要。
传统癌症疗法的局限性，包括耐药性和不良副作用，促使研究人员探索天然产物的治疗潜力。癌症生物学的复杂性要求采用能够同时针对肿瘤发生相关多条通路的方法（Siegel, Kratzer, Giaquinto, Sung, & Jemal, 2025年）。由于天然产物具有多样的化学结构和作用机制，它们为克服传统疗法的挑战提供了有希望的途径。例如，黄酮类、多酚类和生物碱类等天然化合物通过靶向Wnt信号通路表现出良好的抗癌特性（Hjazi等人，2025年；Noman等人，2025年；Y. Yang等人，2025年），从而抑制肿瘤生长和转移。此外，研究表明富含多酚的提取物可以调节结直肠癌（CRC）细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号通路，降低细胞活力和迁移能力（Villota等人，2022年）。同样，姜黄素这种众所周知的天然化合物已被证明可以抑制Wnt信号通路的激活，这对癌细胞的增殖和侵袭至关重要（Rahman等人，2022年）。这些发现突显了天然产物作为多靶点治疗药物的潜力，能够有效破坏Wnt信号通路并有助于癌症治疗。
本文旨在总结经典Wnt/β-连环蛋白信号通路和非经典Wnt信号通路的转导过程，包括Wnt/平面细胞极性通路和Wnt/Ca2+通路，以及Wnt信号通路在多种癌症发病机制中的复杂作用。我们系统地回顾了各种天然产物对Wnt信号通路活性的影响，重点介绍了它们在癌症治疗中的作用机制。同时，还探讨了这些针对Wnt信号通路的天然产物的药代动力学、安全性和临床试验，以及天然产物在癌症中调节的Wnt与其他信号通路之间的相互作用，强调了它们在开发高效且低毒性的创新抗癌方法方面的潜力。
Wnt信号通路的转导
Wnt信号通路是一个高度保守且复杂的蛋白质相互作用网络，在多种生物过程中发挥着关键作用，包括胚胎发育、组织稳态和癌症进展（M. E. Islam, Rasel, & Parvin, 2025）。该通路的核心是一组称为Wnt配体的分泌糖蛋白，它们通过与Frizzled受体的结合来激活信号传导。
Wnt信号通路与癌细胞增殖
Wnt信号通路对于调节细胞增殖和分化等过程至关重要，这些过程对组织稳态和器官发育至关重要。当被激活时，细胞质中积累的β-连环蛋白会转移到细胞核中，激活c-Myc和cyclin D1等靶基因，从而驱动细胞周期进展和增殖（Zhang等人，2023年）。失调的Wnt信号传导会破坏正常的细胞功能，导致细胞生长失控。针对癌症中Wnt信号通路的天然产物
天然产物是开发有效治疗药物的重要来源。与单一药物化疗相比，天然产物通常表现出多种活性，可以通过多种机制抑制癌症进展（Pratheeshkumar等人，2012年）。植物化学物质因其对多种恶性肿瘤的强大疗效和较低的不良反应而被广泛深入研究。提取技术的发展也促进了这一领域的进展。针对Wnt信号通路的天然产物的药代动力学和安全性
调节Wnt信号通路的天然产物的药代动力学和安全性对其潜在的治疗应用至关重要，尤其是在癌症治疗中。包括各种植物化学物质在内的天然产物已被证明能够影响Wnt信号通路，而Wnt信号通路在细胞增殖、分化和肿瘤发生中起着重要作用。了解这些化合物的药代动力学——即它们如何被吸收、分布、代谢等——对于开发新的治疗策略至关重要。针对癌症中Wnt信号通路的天然产物的临床试验
针对癌症中Wnt信号通路的天然产物的临床研究早在1992年就开始了，取得了许多积极的结果，包括涉及小檗碱、长春新碱和姜黄素的试验。在这些以癌症为中心的临床研究中，大多数试验探讨了天然产物与传统化疗药物的联合使用、作为辅助疗法的应用，或将它们纳入患者的饮食计划中。天然产物在癌症中调节的Wnt与其他信号通路之间的相互作用
越来越多的证据表明Wnt信号通路与其他信号通路（如Hedgehog、Hippo和Notch信号通路）之间存在交叉作用。例如，WIF1（Wnt抑制因子1）是一种Wnt拮抗剂，主要负责在胚胎发育过程中控制Hedgehog蛋白的分布。WIF1蛋白能与Sonic Hedgehog高亲和力结合，并有效抑制Hedgehog信号通路的活性（Kerekes, Trexler, Banyai, & Patthy, 2021）。局限性与展望
Wnt/β-连环蛋白信号通路的复杂性，以及它在癌症发病机制中的作用及其与其他信号通路的相互作用，给有效癌症疗法的开发带来了重大挑战。在这项研究中，我们试图构建一个概念框架来阐明Wnt信号通路与各种癌症表型之间的关系。尽管进行了广泛而详细的研究，但尚未找到能够选择性结论
本文强调了Wnt信号通路在癌症发生和进展中的关键作用，强调了通过多种机制调节该通路的天然产物的良好抗肿瘤效果。天然化合物能够有效抑制Wnt信号级联，这是多种恶性肿瘤发病机制的关键，使它们成为现有癌症疗法（如化疗和免疫疗法）的宝贵补充。此外，它们还具有低毒性和多靶点
CRediT作者贡献声明
方文姬：撰写——原始草稿、软件使用、数据调查、数据分析、概念构建。罗文文：数据调查、数据分析、概念构建。胡家豪：数据调查。何子宇：数据调查。刘晓红：数据调查。唐晓萌：数据调查。李玉冰：数据调查。明天琪：数据调查。李亚楠：数据调查。何颖琳：数据调查。徐海波：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金提供未引用参考文献
Cheng等人，2024
Huang等人，2024
Kim等人，2019
Kumar等人，2023
Li等人，2024
Ma等人，2023
Qin等人，2024b
Wang等人，2023
Wang等人，2024
Wang等人，2023
Wang等人，2024
Xue等人，2023
Yang等人，2024
Zhao等人，2023
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：81573813）、重庆市科学技术局（编号：CSTB2024TIAD-CYKJCXX0034）、成都中医药大学及其附属医院的联合创新计划（编号：LH202402001）以及成都市卫生健康委员会与成都中医药大学的联合创新计划（编号：WXLH202403260）的资助。
