《Pharmacological Reviews》：Emerging Natural Products Against Obesity and MASLD/MASH: Direct Target Discovery and Mechanistic Insights
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肥胖与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）/脂肪性肝炎（MASH）的关联机制及天然产物治疗潜力研究。现有药物存在疗效局限和副作用问题，天然产物通过多靶点调控代谢失衡、炎症及脂质代谢展现优势，需加强分子机制解析和转化医学研究。
魏虎|孟谷|李慧波|何莉|阚俊涛|张玲丽|丁倩|朱一?
澳门科技大学药学院，中国澳门特别行政区 999078
摘要
肥胖是一种多因素引起的代谢性疾病，其特征是脂质积累失调和全身能量失衡，其全球患病率不断上升。这种慢性疾病引发了一系列危及生命的并发症，包括与代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），这两种疾病现已成为肝脏相关疾病和肝移植的主要原因。这两种情况具有共同的病理生理基础，如胰岛素抵抗、慢性炎症和线粒体功能障碍，形成了一个恶性循环：肥胖加剧了肝脏脂肪变性和纤维化。虽然美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗肥胖药物（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）（例如赛格鲁肽）显示出减肥效果，但其长期使用受到胃肠道不耐受和对肝脏结果影响不一的制约。同样，最近批准的雷米替罗姆（resmetirom）用于治疗MASH，尽管具有突破性，但在持久性、可及性和一些不良反应（包括胃肠道反应）方面仍存在未解决的问题。脂肪细胞和肝细胞功能障碍之间的复杂分子相互作用需要针对共同病理生理途径或新型分子靶点的创新疗法。天然产物因其固有的结构多样性和多靶点潜力，为肥胖-MASH连续体的双重干预提供了有希望的途径。本综述系统评估了新兴的内源性代谢物和植物来源化合物，阐明了它们直接验证的分子靶点以及针对肥胖和MASLD/MASH的代谢重编程的临床前证据。此外，它还综合了天然产物研究和相关合成激动剂临床试验的经验，旨在推进肥胖和MASLD/MASH的协同管理策略。
引言
肥胖已成为一种普遍的慢性疾病，据预测，全球有38亿成年人（超过全球成年人口的一半）受到影响，1 并通过与严重并发症的关联导致每年约340万人死亡。2 此外，肥胖是胰岛素抵抗及其肝脏后果——代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD，以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）3——的主要病因，4 这种疾病影响了全球近三分之一的成年人。4 向代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）的进展——表现为异常的肝脏脂质沉积、坏死性炎症、肝细胞损伤和纤维化——是由脂肪组织肥大、促炎免疫细胞浸润和全身代谢失调驱动的，从而形成了一个脂毒性和多器官损伤的循环。4, 5 值得注意的是，预计到2050年，MASH将导致肝细胞癌病例增加35%，这突显了其作为致癌驱动因素的日益重要的作用，以及将其纳入全球公共卫生策略的迫切需求。6
肥胖及其并发症带来的巨大医疗和经济负担强调了有效治疗的迫切需要。尽管已批准了几种用于体重管理的药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs，例如赛格鲁肽）、脂肪酶抑制剂和联合疗法7，但它们的长期使用常常受到胃肠道副作用、心血管风险和高停药率的限制，正如试验中所显示的那样，25%的参与者因药物不耐受而退出。8 尽管基于激素的新兴疗法（如瘦素和成纤维细胞生长因子21（FGF21）在肥胖和MASLD中显示出治疗前景，但它们的临床转化仍受到其生物物理特性和药代动力学的限制。9 此外，尽管雷米替罗姆于2024年作为首个针对甲状腺激素受体-β（THR-β）的MASH疗法获得批准，但其疗效有限（仅25-30%的受试者实现了组织学缓解），这凸显了对机制新颖干预措施的未满足需求。10, 11 MASH的复杂多因素发病机制涉及肝脏脂毒性、脂质沉积、线粒体功能障碍、炎症浸润和细胞应激反应，这些都与肥胖引起的脂肪细胞功能障碍密切相关，进一步增加了单一靶点疗法的开发难度。
天然产物凭借其多样的化学结构和多靶点潜力，仍然是新型先导化合物的宝贵来源，为解决肥胖和MASLD/MASH相互关联的病理生理途径提供了有希望的途径。12 如黄酮类、萜类和生物碱等化合物可以同时调节脂质代谢、炎症信号传导和胰岛素敏感性，提供了一种可能克服当前单一疗法局限性的多药理学方法。13, 14 因此，严格识别和验证这些功能靶点及其临床关联对于推进天然产物的开发并释放其治疗潜力至关重要。越来越多的进展发现了有前景的分子靶点——如过氧化物酶体增殖活化受体（PPARs）15、生长分化因子15（GDF15）16 和AMP激活蛋白激酶（AMPK）17, 18——在肥胖-MASH途径中，这激发了对具有潜在靶点的天然产物化合物的兴趣。然而，将这些化合物转化为临床疗法面临重大挑战，主要是由于对其精确机制和靶点作用的了解不足。尽管最近的几篇综述讨论了天然产物或植物化学物质在肥胖19 和MAFLD13, 20, 21中的作用，但专注于近年来（特别是2024-2025年）确定的具有直接分子靶点的有前景的天然产物，并从转化药物开发的角度进行桥梁建设的全面综述仍然缺失。
本综述旨在通过全面总结针对肥胖及其相关MASLD/MASH的生物活性天然化合物的最新发现，提供及时和更新的综述，填补这一空白。我们特别强调通过整合临床前机制和新兴临床证据的综合分析，明确它们的直接分子靶点，并对其转化潜力进行批判性评估，从而架起传统民族药理学和现代基于靶点的药物发现之间的桥梁。
部分片段
II. 肥胖相关并发症的基本病理生理机制
肥胖的病理生理特征是一个自我维持的核心相互失调网络，主要包括神经内分泌失衡、脂肪组织功能障碍、肝脏代谢压力、全身脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗和肠道微生物群失调，如图1所示。关键的是，这些轴之间的相互作用，如通过肠道-大脑、肝脏-大脑和脂肪-肝脏回路，形成了一个驱动体重增加的恶性循环
通过明确分子靶点对抗MASLD/MASH的天然产物
MASLD的病理生理及其进展为MASH涉及一个动态且多因素的级联反应，远远超出了简单的脂质积累，由代谢失衡、炎症激活和组织修复失调共同驱动。137 疾病发生的核心是胰岛素抵抗，它增强了肝脏的新脂肪生成并损害了脂肪酸氧化，导致异常的脂质沉积和脂毒性损伤。这种代谢失调进一步加剧了
与化学合成的小分子药物相比，天然产物在结构新颖性、生物相容性和功能多样性方面具有明显优势，因为它们经历了漫长的进化过程的选择和优化。值得注意的是，统计分析显示，1939年至2016年间FDA批准的约60%的药物直接来源于天然产物或受到天然产物的结构启发。
12 因此，利用天然产物进行药理学
天然产物治疗肥胖和MASH的临床试验
天然产物在对抗肥胖和MASH方面的强大临床前表现进一步推动了对其临床疗效的研究。本节系统总结了在过去一到两年内进入临床试验的天然产物。
GLP-1 RAs和双重/三重激动剂
GLP-1是一种由肠道L细胞在营养摄入时分泌的内源性肠促胰岛素激素，在葡萄糖稳态和能量代谢中起基本作用。其生理作用包括葡萄糖依赖性的胰岛素分泌刺激、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空以及在中枢神经系统促进饱腹感。202 利用这些多方面的血糖调节和厌食作用，GLP-1 RAs已被开发为讨论
肥胖是一种全球性流行病，近几十年来患病率不断上升。两项发表在《柳叶刀》上的最新研究基于2021年全球疾病负担研究，显示1990年至2021年间，全球成年人的肥胖患病率翻了一番以上，而5-19岁儿童和青少年的患病率增加了两倍。预计到2050年，25岁及以上的成年人（超过全球成年人口的一半）和360
结论
MASLD/MASH是全球慢性肝病的主要原因，与日益严重的肥胖流行病密切相关，通过胰岛素抵抗、慢性炎症和能量稳态失调等共同的病理生理轴相互关联。247 本综述超越了传统的生物活性效应目录，系统阐明了多种天然产物如何通过精确作用于明确分子靶点来发挥治疗作用。
未来展望
未来天然产物衍生单一化合物的发展将受到发现技术、深入机制研究和规范临床转化的战略性融合的影响。新兴的计算和人工智能方法不仅能够加速新生物活性实体的从头识别，还能合理优化已知的天然支架。历史上，天然产物一直
财务支持
本工作得到了澳门科学技术发展基金（FDCT）（0012/2021/AMJ, 0001/2024/RDP, 0001/2024/AKP, 0092/2022/A2, 0144/2022/A3）、深港澳科学技术基金（类别C: SGDX20220530111203020）和安利（中国）基金的支持，资助编号：Am20230494RD/Am20230602RD。
数据可用性
本综述文章不包含在当前研究期间生成或分析的数据集。
CRediT作者贡献声明
魏虎：撰写——原始草稿，概念化，可视化。孟谷：研究，资源，可视化。李慧波：研究，资源。何莉：资源。阚俊涛：项目管理。张玲丽：撰写——审阅与编辑，概念化。丁倩：项目管理，撰写——审阅与编辑。朱一?：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。
CRediT作者贡献声明魏虎：概念化，撰写 - 原始草稿，可视化
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丁倩：撰写 - 审阅和编辑，项目管理
朱一?：概念化，监督，撰写 - 审阅和编辑
