《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：IMMUNE-PRIMING MECHANISMS OF PHOTODYNAMIC THERAPY IN CERVICAL HIGH-GRADE SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESIONS AND TRANSLATIONAL IMPLICATIONS FOR OVARIAN NEAR-INFRARED PHOTOIMMUNOTHERAPY
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这篇综述精要分析了宫颈HSIL的光动力疗法(PDT)与卵巢癌近红外光免疫疗法(NIR-PIT)共有的免疫启动机制，并探讨了从前者向后者转化的潜力。文章指出，组织保留性治疗是宫颈HSIL患者的优选，而PDT通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)和激活cGAS-STING等通路实现病灶消退与HPV清除；对于已发生腹膜转移的卵巢癌，靶向性更强的NIR-PIT则可通过靶向FRα、MUC16等关键抗原，在腹腔内实现精准细胞杀伤并激活系统性抗肿瘤免疫，为卵巢癌治疗提供了新方向。
光动力疗法在宫颈与卵巢肿瘤中的免疫启动机制
1. 引言
宫颈疾病，尤其是由高危型人乳头瘤病毒(HPV)驱动的宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)，是全球妇科发病和死亡的主要贡献者。尽管存在有效的切除手术如环形电切术(LEEP)，但这些方法存在与手术相关的并发症风险，且可能影响患者未来的生育能力。因此，作为一种非切除性的组织保留治疗选择，光动力疗法(PDT)重新获得了关注。PDT利用光敏剂在特定波长光照射下产生活性氧(ROS)，从而通过直接杀伤、血管损伤和——更为关键地——通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)来启动抗肿瘤免疫应答，这一过程被称为光动力启动。与此同时，近红外光免疫疗法(NIR-PIT)作为一种更具靶向性的新策略，通过抗体-IR700染料偶联物靶向细胞表面特定蛋白，在近红外光照射下触发快速的细胞膜破裂和强效的免疫原性细胞死亡(ICD)，已在头颈癌中展现出临床前景，为其在妇科肿瘤（特别是伴有腹膜播散的卵巢癌）中的转化应用提供了原理验证。
2. 宫颈HSIL与卵巢癌中的免疫启动机制
在宫颈HSIL中，PDT的治疗效果依赖于局部黏膜的免疫激活。PDT诱导的ICD会释放出一系列精确的DAMPs，包括暴露在细胞表面的钙网蛋白（作为吞噬细胞的“eat-me”信号）、细胞外三磷酸腺苷（作为招募抗原提呈细胞的“find-me”信号）以及释放的高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。这些分子与树突状细胞(DC)上的模式识别受体结合，促使DC成熟并迁移至引流淋巴结，进而启动针对肿瘤抗原的特异性细胞毒性T细胞(CD8+T)应答，这构成了局部光化学损伤与系统性抗肿瘤免疫之间的关键桥梁。
此外，PDT释放的胞质DNA可以激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路，进而触发I型干扰素(IFN-I)的产生。尽管IFN-I对于有效的CD8+T细胞启动至关重要，但其慢性激活也可能产生免疫抑制效应。近期临床前研究表明，增强STING信号可以改善PDT疗效并减少肿瘤复发，凸显了DNA感应通路在光肿瘤学中的治疗重要性。
与PDT相比，NIR-PIT的免疫原性特征既有共性也有区别。两者都能释放肿瘤抗原并扩大T细胞反应。但NIR-PIT由于是膜聚焦性坏死，能触发更强的DC激活，并且其血管效应更为独特：它通常保留内皮细胞，并引发一种短暂但强大的“超级增强通透性和滞留”(SUPR)效应，这反而有助于促进系统性给药的免疫药物（如单克隆抗体）向治疗区域的肿瘤床外渗。此外，NIR-PIT的旁观者杀伤机制是双相的：即时的物理性膜破裂和渗透性裂解，以及后续由强烈抗原表位扩散驱动的、免疫介导的抗原阴性肿瘤细胞清除。
从临床角度看，宫颈HSIL中的免疫应答主要是局部和黏膜性的，依赖于有效的抗原呈递和HPV特异性CD8+T细胞的扩增。而伴有腹膜播散的卵巢癌则需要同时实现局部细胞毒性和系统性免疫参与，其有效治疗与恢复干扰素应答信号、将细胞毒性T细胞招募到腹膜肿瘤微环境(TME)以及减少免疫抑制性髓系细胞群有关。NIR-PIT激活的免疫通路，特别是DC启动、抗原扩散和干扰素信号，与已知的在腹膜卵巢癌中支撑治疗应答的机制相吻合。
3. 宫颈HSIL的光动力疗法
基于5-氨基酮戊酸(ALA)或氨基酮戊酸己酯(HAL)的PDT在宫颈HSIL治疗中正获得临床认可。其吸引力在于能在实现病灶消退和高危HPV清除的同时，保留宫颈组织结构。最近的临床系列研究证实了其疗效。例如，一项针对96名HSIL合并高危HPV感染女性的研究显示，六次局部ALA-PDT治疗后，3个月随访时的病灶消退率达到89.6%，HPV清除率达到79.2%，且不良反应仅限于轻微、可自愈的症状。另一项前瞻性研究也报告了良好的耐受性，并指出宫颈管受累是早期随访时HPV持续感染的预测因素。
新兴的比较研究表明，ALA-PDT可以达到与LEEP相当的疗效，且急性耐受性更佳。然而，其在产科结局方面与切除术的非劣效性尚未确定。综合来看，PDT为希望避免切除、保留生育功能的HSIL患者提供了一个有前景的组织保留选择。
4. 卵巢癌的光动力疗法：生物学原理与局限性
PDT也曾被视为卵巢癌潜在的局部治疗策略，因其能够诱导免疫原性的肿瘤细胞死亡。然而，常规PDT在卵巢癌中的转化潜力受到多种生物学限制。腹膜转移灶常伴有缺氧、腹水导致的光敏剂稀释以及光敏剂摄取不均等问题，这些都会降低PDT诱导细胞毒性的稳定性和深度。此外，PDT相关的血管关闭和治疗引起的缺氧可能进一步阻碍免疫细胞浸润到已治疗的肿瘤沉积物中，这在免疫排斥的腹膜疾病中可能抵消持续的免疫力。
NIR-PIT有望克服其中一些限制。与常规PDT不同，NIR-PIT采用抗体-IR700偶联物，靶向明确的细胞表面抗原，在光激活后产生高度选择性、膜定位的坏死性细胞死亡。这种抗原限制性机制减少了对细胞内光敏剂积累和氧气可用性的依赖，能促进强大的DC激活、抗原扩散和I型干扰素信号。同时，NIR-PIT表现出的血管保留和瞬时的SUPR效应有助于促进免疫细胞运输，并增强免疫组合疗法在腹膜微环境中的疗效。
5. 卵巢癌NIR-PIT的转化规划
针对上皮性卵巢癌/腹膜转移灶（包括铂耐药疾病）的腹腔内NIR-PIT研究，其目标在于实现局部肿瘤控制、免疫调节以及评估合理的联合疗法。卵巢癌的腹膜播散是其核心临床挑战，其肿瘤微环境通常是免疫“冷”或“免疫排斥”型的，富含免疫抑制性髓系细胞，限制了常规疗法的效果。
NIR-PIT的作用机制是，静脉注射抗体-光吸收剂偶联物并与靶点结合后，应用690纳米波长的光会主要对细胞膜产生高度局部的光化学损伤。这导致快速的ICD、治疗血管内产生瞬时的SUPR效应，并释放肿瘤抗原和危险信号，从而激活DC并启动T细胞反应。
卵巢癌中的抗原谱为光免疫治疗提供了有吸引力的靶点：
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叶酸受体-α (FRα)：在大多数高级别浆液性癌中高表达，且正常组织表达受限，已通过抗体偶联药物(ADC)的开发得到临床验证。
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黏蛋白16 (MUC16)：是卵巢癌中另一个高表达的膜锚定靶点。最近的免疫PET和放射治疗诊断研究证实了其可接近的细胞表面定位。
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程序性死亡配体1 (PD-L1)：在卵巢癌细胞和肿瘤微环境中的免疫抑制性髓系细胞群上均有不同程度的表达。靶向PD-L1的策略具有双重优势：直接清除肿瘤细胞，同时消耗关键的免疫抑制髓系细胞亚群。
临床前数据已显示出NIR-PIT在卵巢癌模型中的潜力。例如，在一项免疫正常的原位ID8-Defb29-VEGF模型中，PD-L1靶向的光免疫疗法选择性消除了PD-L1阳性的癌细胞和巨噬细胞，抑制了原发性肿瘤生长，并降低了肿瘤微环境中的整体PD-L1表达。
迈向临床转化需要解决几个关键问题，包括目标抗原表达的稳健验证、腹膜恶性腹水独特环境中的免疫应答以及药效学耦合。未来的临床研究应采用免疫导向的设计，重点关注有限疾病负担、高靶点表达和免疫反应性肿瘤状态的患者群体，并探索与免疫检查点抑制剂、干扰素-γ、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂或STING通路激活剂的合理联合策略，以增强抗原呈递、T细胞招募和免疫应答的持久性。
6. 未来方向
该领域近期的优先事项明确且可操作，主要包括：完成直接比较PDT与切除术治疗宫颈HSIL的实用临床研究，并纳入产科和性心理终点；启动针对腹膜卵巢癌的早期、机制导向的腹腔内NIR-PIT研究，重点关注安全性、免疫激活和生物学可行性；以及在经生物标志物选择的患者队列中评估与免疫检查点抑制剂的合理联合疗法。
成功的远期目标是，确立PDT作为经适当选择的HSIL患者的标准、保留手术的治疗选项，并证实其产科安全性；同时，在铂耐药卵巢癌的早期腹腔内光免疫治疗研究中，证明具有生物学意义的抗肿瘤和免疫调节作用。
7. 结论
光动力疗法(PDT)是宫颈HSIL一种可靠的组织保留治疗选择，近年研究一致报告了其良好的病灶消退和高危HPV清除率以及安全性。与之并行，近红外光免疫疗法(NIR-PIT)提供了靶向、抗原依赖性的免疫原性细胞死亡，对于研究性转化应用于伴有腹膜播散的上皮性卵巢癌具有强大的机制原理支持，前提是抗原表达和腹腔内可及性可行。未来的进展需要标准化的免疫相关分析框架，以实现有意义的结局比较和机制解读，这对于加强机理理解和指导合理的临床转化至关重要。
