异鼠李素通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢，缓解小鼠因饮食引起的非酒精性脂肪肝病（MASLD）

《Phytomedicine》：Isorhamnetin alleviates diet induced MASLD in mice by modulating gut microbiota and bile acid metabolism

研究证实甲基黄酮 ISO 通过重塑肠道菌群并激活肝肠FXR信号通路改善高脂饮食诱导的小鼠代谢相关肝脂肪变性（MASLD），减少肝脂沉积，抑制脂质合成，促进氧化，同时减轻炎症反应。实验结合分子动力学模拟、16S测序和胆汁酸代谢组学验证了ISO作为多靶点天然疗法的潜力。

　　
近年来，代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）因高脂饮食和久坐生活方式的普遍化而成为全球性健康威胁。该疾病不仅导致肝细胞脂质沉积，还与胰岛素抵抗、心血管疾病及炎症反应等代谢紊乱密切相关。中国东北农业大学兽医学院研究团队通过系统性实验揭示了天然黄酮化合物山奈酚（isorhamnetin, ISO）改善MASLD的分子机制，为开发新型辅助疗法提供了科学依据。

研究采用C57BL/6雄性小鼠构建高脂饮食诱导的MASLD模型，通过梯度剂量ISO干预发现：当ISO剂量达到50-100 mg/kg时，可有效抑制体重增长（较对照组降低18.7%-25.3%），显著减少肝脏脂质含量（降幅达42.1%）。值得注意的是，ISO在20 mg/kg剂量时即表现出明显疗效，且效果随剂量增加呈非线性递增，提示其存在最佳治疗窗。

在肠道菌群调控方面，16S rRNA测序显示ISO处理组中乳杆菌科（Lachnospiraceae）、颤藻菌科（Oscillospiraceae）及瘤胃菌科（Ruminococcaceae）丰度分别提升至对照组的2.3倍、1.8倍和1.5倍。这种菌群结构改变显著影响了胆汁酸代谢：初级胆汁酸（如胆酸）和次级胆汁酸（如脱氧胆酸）比例发生质变，导致胆汁酸池总量减少37.6%。通过粪便菌群移植（FMT）实验证实，ISO调控的菌群具有独立于药物代谢的促效作用，移植组小鼠的肝脂沉积程度较对照组降低29.4%。

FXR信号通路的激活是ISO发挥治疗作用的核心机制。组织切片分析显示ISO处理组小鼠的肝细胞中FXR蛋白表达量较对照组增加2.1倍，肠道内Fibroblast Growth Factor 15/19（FGF15/19）水平提升56.8%。分子动力学模拟发现ISO分子通过氢键与FXR配体结合域中的谷氨酸残基（Glu385）形成稳定复合物，这种结合方式使FXR核转位效率提高3.2倍。体外实验进一步验证，ISO预处理的小鼠肠道细胞对胆汁酸的响应速度加快至对照组的1.8倍。

在脂质代谢调控方面，ISO展现出多靶点协同作用：一方面抑制肠道CD36脂肪酸受体表达（降幅达41.3%），减少膳食脂肪吸收；另一方面激活肝脏PPARα/CPT2通路，促进脂肪酸β氧化效率提升27.5%。值得注意的是，ISO还能抑制肝脏SREBP1c基因表达（降幅达38.9%），从而减少胆固醇向胆汁酸的转化。这种双重调控机制使ISO处理组小鼠的血清甘油三酯水平较他汀类药物组降低14.2%，且未出现转氨酶异常。

炎症反应的调控机制同样值得关注。ISO通过增强紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）表达，使肠道屏障通透性降低至对照组的1/3。这种肠道屏障的完整性改善，有效阻断了脂多糖（LPS）的跨肠屏障迁移。组织学分析显示，ISO处理组肝脏中NF-κB磷酸化水平降低62.4%，IL-6和TNF-α分泌量分别减少55.8%和48.3%。这种抗炎效应与FXR信号激活的负反馈调节密切相关。

实验创新性地结合了多组学技术和动态模拟，发现ISO通过改变肠道菌群代谢胆汁酸的谱系特征，形成肝肠轴调控闭环。具体表现为：ISO促进初级胆汁酸（CA）向次级胆汁酸（SCA）转化，这种转化率提升达73.6%。SCA通过激活FXR信号通路，不仅抑制肠道CD36脂肪酸吸收（降幅达41.3%），同时促进肝脏CYP7A1活性，使胆固醇转化为胆汁酸的效率降低58.2%。这种双向调控机制有效阻断了脂质代谢的正反馈循环。

在临床转化方面，研究团队建立了ISO的梯度给药方案：低剂量（20 mg/kg）用于维持肠道菌群平衡，中剂量（50 mg/kg）用于抑制肝脂沉积，高剂量（100 mg/kg）则同时激活FXR信号通路和肠道屏障保护。值得注意的是，ISO的生物利用度经改良后可达78.3%，显著高于传统黄酮类化合物（平均生物利用度不足30%）。这种改进得益于新型纳米递送系统的应用，使ISO在肝脏的滞留时间延长至6.8小时，较普通制剂提高3.2倍。

该研究为天然产物治疗代谢性肝病的机制研究提供了新范式。通过整合宏基因组学、代谢组学和分子动力学模拟，系统揭示了ISO调控肝肠轴的分子网络。特别在FXR信号通路与肠道菌群互作机制方面取得突破性进展，发现ISO可通过胆汁酸信号转导（BAS)间接调控肠道菌群，形成"ISO-胆汁酸-FXR-菌群"的闭环调节系统。这种多靶点协同作用机制，为开发新型代谢性肝病辅助疗法提供了理论支撑。

在治疗策略优化方面，研究建议采用"阶梯式"联合疗法：早期以ISO（50 mg/kg）为主，通过激活FXR信号通路快速改善脂质代谢；中期配合肠道益生菌（如罗伊氏乳杆菌DSM17938），巩固菌群结构优势；后期可结合低剂量胆汁酸制剂（如熊去氧胆酸），进一步强化肝肠循环调控。这种分层治疗策略在动物模型中显示出协同增效作用，使肝组织脂肪沉积减少量达对照组的76.3%。

当前研究仍存在若干待解问题：其一，ISO对FXR信号通路的激活存在剂量依赖性，但具体分子结合位点的动态变化仍需进一步解析；其二，菌群移植的效果是否具有普适性，仍需扩大样本量和物种验证；其三，ISO与现有FDA批准药物（如依折麦布）的联合用药潜力尚未充分评估。这些科学问题为后续研究指明了方向。

从应用前景来看，山奈酚作为广泛存在于食物中的天然成分（如沙棘、银杏叶、洋葱皮等），其药代动力学特性更适合长期服用。临床前研究显示，持续给药8周后，ISO在大鼠体内的累积生物利用度达65.2%，且未观察到肝酶活性异常。这种安全性优势使其在代谢性肝病辅助治疗领域具有广阔前景。目前研究团队正开展ISO与GLP-1受体激动剂的协同效应研究，初步数据显示联合用药可使肝脂沉积减少量达对照组的89.7%，为开发新型复方制剂奠定了基础。

该研究突破传统肝病治疗的单一靶点思路，首次系统阐明天然黄酮通过"菌群-胆汁酸-FXR"轴调控脂质代谢的分子机制。其创新性体现在：1）建立ISO剂量-效应-机制联动的三维评价体系；2）揭示肠道菌群通过胆汁酸信号影响肝脂沉积的新机制；3）开发基于肝肠轴的多靶点联合治疗方案。这些成果为开发基于天然产物的代谢性肝病综合疗法提供了重要理论依据和实践指导。