二氮基3-氨基吡啶衍生物及其Cu(II)、Fe(II)和Ni(II)配合物的合成、表征以及体外/计算机模拟评估

《Polyhedron》：Synthesis, characterization, and in vitro/in silico evaluation of Diazenyl 3-Aminopyridine derivatives and their Cu(II), Fe(II), and Ni(II) complexes

该研究合成了含氮杂环衍生物及其Cu2?、Fe2?、Ni2?金属配合物，产率47%-92%。通过光谱和XRD证实结构及晶型。SC2对Pseudomonas的抑菌圈（17mm）与Amikacin相当，IC50为1.82μg/mL，显著优于维生素C酸（3.16μg/mL）。分子对接显示其与酶的相互作用能（-8.7 kcal/mol和-7.2 kcal/mol），为医药化学提供新方向。

　　

沙伊斯塔·哈比布（Shaista Habib）、鲁克萨娜·塔巴苏姆（Rukhsana Tabassum）、祖尔菲卡尔·阿里·沙希德（Zulfiqar Ali Shahid）、穆罕默德·萨阿德·阿什拉夫（Muhammad Saad Ashraf）、库拉姆·法亚兹（Khurram Fayyaz）

巴基斯坦巴哈瓦尔普尔伊斯兰大学（Islamia University of Bahawalpur）化学研究所，巴哈瓦尔普尔 36100

摘要

通过一种高效的方法合成了二氮基衍生物及其金属配合物（Cu⁺²、Fe⁺² 和 Ni⁺²），产率高达 47–92%。通过多种光谱技术（包括紫外-可见光谱、FTIR、¹H NMR、¹³C NMR 和质谱）确认了合成衍生物的结构。经过严格分析发现，这些衍生物（SC1-SC7）具有双齿配体功能。这些化合物利用 NN 和 NH₂ 基团作为金属离子的配位位点。XRD 分析显示，SC2、SC2Cu、SC2Fe 和 SC2Ni 的晶粒尺寸分别为 8.48、8.77、5.45 和 10.11 纳米。衍生物（SC2）表现出强烈的抗菌活性，对 铜绿假单胞菌 的抑制圈为 17 毫米，与标准药物阿米卡星相当。此外，该衍生物（SC2）还具有很强的抗氧化活性（IC₅₀ = 1.82 μg/mL），优于标准抗坏血酸（IC₅₀ = 3.16 μg/mL）。类似地，计算机模拟 研究表明，该衍生物与目标酶的相互作用能分别为 ?8.7 千卡/摩尔和 ?7.2 千卡/摩尔（针对甘露糖寡糖葡萄糖苷酶 4J5T 和寡-1,6-葡萄糖苷酶 3AJ7）。这些发现推动了药物化学领域的发展，凸显了这些衍生物的治疗潜力。需要进一步研究以深入探讨其分子机制。

引言

无机化学和生物无机化学在很大程度上依赖于配位化合物，因为它们是许多化学工业的基础[1]。配位化合物对生命系统也至关重要，因为它们负责调节电解质、传输电子和氧气，并在多种金属酶中充当辅因子[2]。配位化合物的几何结构多样，从线性到八面体都有，这些结构提供了多种电子拓扑或空间特性，可以增强其药理特性，如提高选择性、减少副作用、增加亲脂性和提高水溶性[3]。

二氮基化合物是一类具有重要意义的杂环化合物，具有广泛的生物应用。1858 年，彼得·格里斯（Peter Griess）首次制备了二氮基化合物，并发现了一种多功能的新化学反应[4]。过去许多疾病都通过二氮基化合物得到治疗，例如普隆托西尔（抗菌剂）、苯并吡啶（麻醉剂）、阿莫西林（抗真菌剂）、克拉福明（抗尿路感染剂）等。随着时间的推移，所有病原体都会对药物产生抗性。因此，有必要改进或开发新的药物来治疗可能引发严重问题甚至死亡的疾病。基于配位化合物的药物在对抗各种癌症、真菌和细菌性疾病方面表现出显著的化学和结构多样性。我们制备的二氮基化合物在抗氧化[5]、抗菌[6],[7]以及分子对接研究[8],[9],[10]方面表现出优异的效果。

二氮基化合物已发现多种生物活性，包括抗黑色素生成、抗炎、抗惊厥、抗结核[11],[12]、镇痛、DNA 结合和抗溃疡等作用。二氮基取代基还具有抗真菌[13]、抗癌[11],[14]、抗氧化[15],[16]、抗菌和抗糖尿病[17],[18]特性。二氮基化合物还被用作染料，是一种用途广泛的多功能染料分子[19]。由于含有 S、O 和 N 等杂原子，杂环化合物可能在化疗、药物化合物和药理学领域具有潜在应用[20],[21]。制备杂环二氮基化合物的主要方法是芳香胺或杂环胺的重氮化[22]。

杂环衍生物在许多应用中非常有用，如抗菌[23]、溶剂化、抗病毒[24]、抗真菌[25]、抗肿瘤[26]、抗黄瓜花叶病毒[27] 和抗烟草花叶病毒[28]。此外，杂环化合物还应用于各种科学和技术领域，包括纸张、纺织品、静电复印、激光材料、皮革、化学传感器[29] 和激光打印[30]等。除了用于纺织品染色外，二氮基化合物还应用于液晶显示器、电光设备、计算研究、喷墨打印机、生物成像和固态发光材料[31]等领域。

此外，自然界中最重要的相互作用之一是金属离子与化合物的相互作用[32]。药物作用的启动和持续时间受到金属离子与化合物配位的显著影响[33]。当以螯合配位化合物的形式给予时，金属离子更容易被吸收，并在微摩尔浓度下对人类癌细胞表现出更强的抗癌效果[34]。在制药领域，氮杂环化合物在有机分子中备受关注[35]。为了防止现有药物迅速产生抗药性，开发新的抗菌治疗方法是一项极其艰巨的任务。为了增强治疗效果，通常通过重氮键（N=N）将两个生物活性基团连接在一起[22]。

在本研究中，合成了二氮基衍生物及其金属配合物（Cu⁺²、Fe⁺² 和 Ni⁺²）。使用多种光谱技术（包括紫外-可见光谱、FTIR、¹H NMR、¹³C NMR、质谱和元素分析）确认了合成衍生物的结构。还进行了抗菌活性（抑制圈）测试，并通过计算机模拟研究了化合物与目标酶的潜在相互作用。

材料

3-氨基吡啶、β-萘酚、间苯二酚、4-羟基香豆素、硫代巴比妥酸、巴比妥酸、二甲双酮、梅尔德伦酸、NaNO₂、NaOH 和 HCl 从 Merck、Sigma Aldrich、Aesar 和 Alfa 购买。溶剂包括乙醇、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、二甲甲酰胺（DMF）、丙酮、正己烷、环己烷、氯仿、CCl₄、苯和蒸馏水。

所用仪器

使用硅胶板通过薄层色谱法监测反应进展

化学方法

根据文献[118]中描述的方法，通过重氮偶联法制备了所需的二氮基衍生物。该方法基于亲电化合物（重氮盐）和亲核试剂（偶联剂）之间的反应，遵循亲电芳香取代机制[119]。为了制备二氮基衍生物，将取代的吡啶（特别是 3-氨基吡啶）在 0–5 °C 下用浓 HCl 和硝酸钠（NaNO₂）处理

结论

本研究成功合成了两种新的药用二氮基衍生物 3-氨基吡啶，产率高达 47–92%，反应温度范围为 0–5 °C。整个合成过程无需使用有毒溶剂、催化剂、贵金属、惰性气氛或苛刻条件。采用多种表征技术（如 FTIR、¹HNMR、¹³CNMR、UV/VIS、XRD 和 TGA）分析和理解了合成产物的结构

作者贡献

研究计划由 R.T. 设计并监督。所有实验工作、原始草稿的撰写、数据分析以及所有实验结果的验证均由 Z.A.S.、S.H.、K.F. 和 M.S.A. 完成。所有合作者均阅读并同意发表该手稿。

CRediT 作者贡献声明

沙伊斯塔·哈比布（Shaista Habib）：撰写原始草稿、软件处理、数据管理。鲁克萨娜·塔巴苏姆（Rukhsana Tabassum）：撰写、审稿与编辑、项目管理。祖尔菲卡尔·阿里·沙希德（Zulfiqar Ali Shahid）：数据可视化、软件处理。穆罕默德·萨阿德·阿什拉夫（Muhammad Saad Ashraf）：数据可视化、软件处理。库拉姆·法亚兹（Khurram Fayyaz）：数据分析、正式分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。

致谢

本研究得到了巴基斯坦高等教育委员会（Project Number: ASIP/R&D/HEC/2023/5/12594/91）的资助，由巴基斯坦巴哈瓦尔普尔伊斯兰大学实施。