《Cancer Medicine》：Development and Validation of an AI-Assisted Predictive Model Integrating R2* Mapping and Clinical Indicators for Clinically Significant Prostate Cancer
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本研究开发并验证了一个集人工智能辅助双参数磁共振成像（bpMRI）简化评分系统（S-PI-RADS v2.1）与定量R2*绘图技术于一体的预测模型，旨在提升对临床显著性前列腺癌（csPCa）的诊断效能。模型整合了体质指数（BMI）、前列腺特异性抗原（PSA）分级、前列腺体积（PV）等多参数，通过动态在线列线图（）展现。验证结果表明，该模型具有优异的区分度（曲线下面积AUC=0.915）和良好的临床实用性，为无创精准诊断csPCa及个体化临床决策提供了新工具。
1 引言
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大原因。其治疗和预后因组织学亚型而异。具有高转移潜能的肿瘤预后通常较差。因此，临床显著性前列腺癌的早期诊断具有重大意义。临床上，csPCa腺体结构破坏、细胞密度增加、细胞外间隙减少，具有高度侵袭性、进展快、预后差等特点，需要积极的临床干预。而非临床显著性前列腺癌（ncsPCa）分化良好，侵袭性弱，进展缓慢，通常仅需随访和主动监测。目前，侵入性的穿刺活检是准确诊断前列腺癌的“金标准”，但可能导致出血、发热、前列腺脓肿和败血症等并发症。因此，探索非侵入性诊断方法成为近年来的研究热点。
随着人工智能技术的进步，特别是放射组学和深度学习，正在改变临床诊断和治疗规划。这些技术可以自动分割和检测前列腺癌病灶，准确诊断csPCa并预测其不良病理预后。然而，基于AI模型的数据分析虽然能展示医学图像与临床结果的关系，但往往缺乏生物学可解释性。基于多参数磁共振成像（mp-MRI）的前列腺影像报告和数据系统版本2.1是一套全面评估前列腺癌的指南，其诊断csPCa的效能已得到证实。尽管欧洲泌尿生殖放射学会推荐在其指南中使用动态对比增强成像，但争议依然存在。因此，由T2加权成像和弥散加权成像序列组成的双参数磁共振成像方案成为近年来的研究热点。简化的bp-MRI在诊断效能上可与mp-MRI匹配，同时克服了mp-MRI成本高、扫描时间长、需要使用造影剂等风险。然而，PI-RADS评估需要高度的专业经验，并且由于阅片者之间存在差异，其一致性有限。研究人员正通过新兴的定量磁共振方法、结合临床数据的预测模型以及开发复杂的人工智能系统来应对这些挑战。
R2绘图是一种可靠的、用于量化组织铁含量的非侵入性磁共振技术。铁沉积通过顺磁效应缩短T2，从而影响组织的R2值。细胞铁代谢通常与前列腺癌的进展密切相关，在血管生成和肿瘤转移中起着关键作用。R2绘图在检测由生物组织铁含量变化引起的局部磁场环境变化方面具有极高的灵敏度。它能够非侵入性地获取客观的定量指标，从肿瘤微环境的角度提供额外的病灶信息。
为填补现有研究空白，本研究假设AI驱动的S-PI-RADS可以提高评估的一致性和效率，而R2绘图能提供客观的微环境数据来补充形态学评估；将它们与临床指标整合将显著增强csPCa的鉴别诊断效能和模型的可解释性。本研究旨在构建一个整合AI驱动的S-PI-RADS、R2绘图参数和临床指标的非侵入性csPCa预测模型，以阐明R2*绘图在减少S-PI-RADS主观性、验证诊断性能及增强AI模型可解释性方面的价值，从而为精确的非侵入性csPCa诊断提供新工具。
2 材料与方法
2.1 患者
本研究获得了医院伦理委员会的批准。前瞻性纳入了2024年1月至2025年5月期间重庆医科大学附属第二医院收治的420例疑似前列腺癌患者。所有患者均签署了知情同意书。所有患者在术前均接受了mp-MRI和R2*绘图扫描。纳入标准包括：临床怀疑前列腺癌（PSA升高或直肠指检阳性）；所有患者均提供知情同意；所有患者均通过超声引导下经直肠穿刺活检或手术病理诊断为前列腺癌或良性前列腺增生，并且在活检前1个月内均接受了前列腺磁共振检查。排除标准包括：有任何磁共振检查禁忌症；图像质量差或不完整的影像序列导致无法分析；有先前前列腺活检或治疗史；以及除前列腺癌外患有其他影响铁代谢的疾病。最终有345名患者被纳入研究。
2.2 临床数据收集
通过检索电子病历系统收集患者的年龄、体质指数、前列腺特异性抗原（分为<4、4–10和≥10三组）、前列腺体积、游离PSA、S-PI-RADS评分（分为≤2、3、4、5分四组）、活检和/或手术病理结果以及病灶位置。在完成磁共振检查后1个月内，所有345名患者均接受了经直肠超声引导下的12针系统穿刺活检。所有病理标本均由具有10年临床经验的病理科医师按照国际泌尿病理学会2014年共识指南进行审查并分配格里森评分。
根据结果，研究对象被分为csPCa组和ncsPCa组：临床显著性前列腺癌定义为格里森评分≥7（包括格里森4成分突出但非主导的3+4模式病例）和/或肿瘤直径≥5 mm，共115例；ncsPCa组包括伴有或不伴有慢性炎症的BPH以及格里森评分<7的肿瘤，共230例。其中，有203例BPH和27例格里森评分<7的前列腺癌。
2.3 影像采集
磁共振检查使用3.0 T扫描仪进行。常规扫描序列包括T1加权成像、非压脂T2加权成像、压脂T2加权成像和弥散加权成像。横断位T2WI扫描参数为：重复时间/回波时间3290/77 ms；视野200 mm×200 mm；分辨率0.5 mm×0.5 mm×3 mm；层厚3 mm；层间距0 mm；两次信号平均。DWI扫描参数：重复时间/回波时间3800/52, 84 ms；视野200 mm×200 mm；分辨率1.7 mm×1.7 mm×3 mm；层厚3 mm；层间距0 mm；b值0, 1400 s/mm2；平均次数1/2。R2绘图图像使用T2校正的三维多回波Dixon序列获得，参数如下：重复时间/回波时间9.14/1.28, 2.53, 3.78, 5.03, 6.28, and 7.53 ms；视野250 mm×200 mm；矩阵大小160×128×80；分辨率0.8 mm×0.8 mm×3 mm；层厚3 mm；层间距0 mm；翻转角4°；采集时间12 s。T2WI、DWI和R2*绘图序列的定位平面尽可能保持一致。
2.4 基于bpMRI的S-PI-RADS分类
将bpMRI扫描获取的图像传输至前列腺磁共振计算机辅助分析系统进行后处理分析。该系统基于大规模多中心数据集训练而成。使用深度学习自动分割腺体和癌性病灶，识别可疑病灶并分配S-PI-RADS分级。所有AI生成的S-PI-RADS评分均由本部门两位具有超过10年前列腺磁共振解读专业经验的高级放射科医师独立审核和验证。评分分歧通过共识审核解决，以确保临床可靠性和一致性。同时，系统在T2WI上自动识别前列腺的最大上下径、最大前后径和最大左右径，以自动计算前列腺体积。
2.5 图像分析
R2绘图图像由扫描仪自动生成，并使用商业软件工作站系统进行处理。两名具有8年经验的磁共振诊断医师评估并分析了该队列的常规磁共振和R2绘图图像。根据详细的病理记录确定病灶位置，并结合T2WI和DWI图像选择显示病灶的最佳层面。根据病灶的形态和大小在T2WI或DWI图像上绘制感兴趣区域，面积约为50–150 mm2。ROI绘制避开尿道、出血和坏死区域，与病灶边缘保持一定距离以避免部分容积效应，同时覆盖大部分病灶区域。对于R2绘图，将T2WI或DWI的ROI复制并粘贴到相同的解剖位置，记录R2值。当患者有多个病灶时，仅评估格里森评分最高或（格里森评分相同时）尺寸最大的病灶。两位放射科医师讨论协商不同意见以达成共识结论。
2.6 动态在线列线图的实现
使用最终的多变量逻辑回归模型构建动态预测工具。研究者利用R软件中的DynNom包开发了一个交互式网络应用程序。该包通过Shiny框架将逻辑回归模型对象转换为网络应用。用户输入的预测变量值通过模型底层的逻辑公式实时计算预测概率，并以图形和数字形式动态呈现。本研究的核心构建公式为：Logit (P (csPCa)) = ?9.056 + 0.175 × R2* + 0.093 × BMI + 2.301 × PSA_group ≥ 10 + 0.606 × PSA_group4–10 + ?0.027 × PV + 1.309 × S-PI-RADS 3 + 2.935 × S-PI-RADS 4 + 3.838 × S-PI-RADS 5。
2.7 统计分析
使用SPSS和R软件进行统计分析和图形表示。分类变量以计数和百分比表示。连续变量若呈正态分布，则以均值±标准差表示；否则以中位数及四分位距表示。使用卡方检验、Welch双样本t检验或Wilcoxon秩和检验评估csPCa与ncsPCa患者之间的差异。使用Spearman相关探讨S-PI-RADS与国际泌尿病理学会分级之间的潜在关联。
为减轻过拟合风险，本研究所有候选变量均预先指定。变量选择基于临床先验知识和先前文献证据。最终纳入多变量逻辑回归模型的变量有6个，结果事件（csPCa）共115例，事件与变量比约为19:1，远高于推荐的10:1阈值。进行单变量和多变量逻辑回归以筛选csPCa的独立危险因素。基于这些独立危险因素开发了预测csPCa风险的列线图。同时，使用1000次Bootstrap重采样对模型进行内部验证，并以图形方式显示校准图。
采用受试者工作特征曲线下面积评估模型的区分度，并使用基于约登指数得出的最佳截断值。使用DeLong检验评估AUC差异。校准曲线评估模型的校准情况。使用决策曲线分析评估模型的临床效用。所有p值均为双侧，p < 0.05被认为具有统计学显著性。
3 结果
3.1 人口统计学和临床特征
研究人群包括345名患者，其中115名患有csPCa，230名患有ncsPCa。csPCa组与ncsPCa组在年龄和BMI上具有可比性。csPCa组的中位PSA水平、中位游离PSA水平以及PSA ≥ 10的患者比例均显著高于ncsPCa组。S-PI-RADS评分的分布存在显著差异：csPCa组中65.2%被评分为5分，而ncsPCa组主要为3分。csPCa患者的R2*值显著更高，前列腺体积显著更低。
3.2 单变量和多变量逻辑回归分析
单变量逻辑回归分析显示，年龄、PSA ≥ 10、前列腺体积、S-PI-RADS 4分、S-PI-RADS 5分、游离PSA和R2*值与csPCa风险显著相关。
多变量分析进一步表明，BMI、PSA ≥ 10、前列腺体积、S-PI-RADS 4分、S-PI-RADS 5分和R2值被确定为csPCa的独立预测因子。较高的R2、PSA和较低的前列腺体积与较高的csPCa风险相关。
3.3 基于多变量回归分析的预测模型的开发与验证
基于多变量逻辑回归分析的结果，开发了两个预测模型：一个基线模型，包含BMI、PSA、前列腺体积和S-PI-RADS；以及一个额外加入了R2的完整模型，以列线图形式展示。同时还创建了一个基于网络的动态在线列线图。ROC曲线分析表明，加入R2显著增强了模型对csPCa的预测性能。具体而言，当在预测模型中添加R2*后，AUC从0.891增加到0.915。在30.7%的最佳阈值下，完整模型的敏感性为85.2%，特异性为80.9%，显著优于基线模型。
对于完整模型，使用Bootstrap法进行内部验证，得到C统计量为0.887，表明具有良好的内部验证。校准曲线显示，预测模型及其调整版本与理想曲线紧密匹配，表明校准良好。对基线模型和完整模型均进行了决策曲线分析。结果表明，当阈值概率在10%到75%之间时，两种模型都比“全干预”或“不干预”策略提供更大的净收益。重要的是，完整模型始终获得更高的总体净收益，从而证明了其优越的临床效用。
4 讨论
本研究探讨了使用基于bpMRI的人工智能辅助S-PI-RADS v2.1、R2绘图和临床指标构建的列线图对csPCa的预测价值。结果显示，整合了BMI、PSA、前列腺体积、S-PI-RADS和R2的列线图模型在非侵入性预测csPCa方面表现出优异性能。值得注意的是，R2*的加入显著增强了模型的预测效能，为临床决策提供了更全面可靠的评估工具。
近年来，多项临床指标已被应用于改善前列腺癌的诊断。本研究显示，BMI、PSA ≥ 10、前列腺体积、S-PI-RADS 4分、S-PI-RADS 5分和R2*是临床显著性癌症的独立预测因子。年龄、游离PSA和S-PI-RADS 3分则不是。单变量分析提示年龄增长可能与csPCa风险升高相关，但在多变量分析中，其效应未达到高度显著性，可能是因为在调整模型中其他因素后，其独立作用被削弱。研究认为肥胖是多种癌症的公认风险因素，并与前列腺癌的发病和预后相关。在本研究的单变量分析中，BMI与csPCa无显著关联，但多变量分析揭示了其临界显著性，表明当综合其他因素考虑时，BMI可能是一个不可忽视的影响因素。
PSA筛查可显著降低前列腺癌的转移和死亡率。然而，由于前列腺炎症和良性前列腺增生也可能升高血清PSA水平，导致其特异性不足，存在过度诊断的风险。研究者将PSA分为三组以提高其对csPCa的特异性。结果表明PSA ≥ 10是csPCa的独立预测因子。当PSA处于4–10 ng/mL范围内时，单变量和多变量分析均未显示其与csPCa有显著关联，可能是因为该范围内的PSA缺乏足够的肿瘤特异性，且容易受其他因素干扰。类似地，单变量分析显示游离PSA升高与csPCa风险增加相关，但它不能独立预测csPCa。目前，PSA及其衍生物在csPCa诊断中的价值仍存在争议。然而，大多数研究表明，PSA相关指标与影像学和其他临床参数结合，可以主动监测csPCa的风险和预后。
结果显示，S-PI-RADS 4类和5类病灶中csPCa的检出率均较高，分别为31.8%和68.8%。相比之下，S-PI-RADS 3类病灶的csPCa检出率显著低于4类和5类。这一发现与其他研究一致，证实了PI-RADS 3类病灶中csPCa的发生率普遍较低。最近的研究表明，PI-RADS评分在诊断csPCa方面具有很高的应用价值。4-5分表明临床显著性癌症的可能性很高，应考虑进行活检以确认诊断。本研究结果也显示，S-PI-RADS 4分和5分是csPCa的独立预测因子，较高的S-PI-RADS评分在csPCa诊断中显示出显著优势。本研究使用了基于DWI和T2WI的人工智能辅助简化S-PI-RADS评分系统。S-PI-RADS分级与国际泌尿病理学会分级之间的相关性分析显示，两者之间存在显著的中度相关性，验证了S-PI-RADS系统对前列腺癌病理特征的非侵入性预测能力。一些研究也证实，S-PI-RADS评分在前列腺癌诊断中表现出与标准mp-MRI相当或更优的性能，同时具有无需造影剂、缩短扫描时间、降低检查成本等优势。通过人工智能简化S-PI-RADS评分流程，本研究不仅验证了S-PI-RADS在前列腺癌诊断中的临床价值，也为构建一个“高效、经济、精确”的前列腺癌影像评估体系提供了新范式。同时，前列腺体积使用人工智能软件获取。与先前的研究结果一致，本研究发现前列腺体积是csPCa的独立危险因素。较大的前列腺体积与较低的csPCa风险相关，这可能归因于前列腺体积增大更多是由良性前列腺增生等因素引起。
欧洲泌尿外科学会的前列腺癌诊疗指南鼓励开展更多研究，将磁共振定量指标纳入评分体系。在本研究中，引入了一种基于磁共振R2成像的非侵入性前列腺内铁含量定量测量方法。结果显示，csPCa组的R2值高于ncsPCa组。早期关于组织铁沉积的磁共振研究主要集中于使用自旋回波T2成像技术。T2值可以有效反映组织磁敏感性对图像信号的影响，其在前列腺中的应用日益广泛。研究结果显示，基于T2绘图的T2值在区分前列腺癌与良性前列腺增生以及区分国际泌尿病理学会分级≤2与>2的前列腺癌患者方面具有良好的价值，可以反映肿瘤的铁代谢。为直观量化铁含量，引入了R2值。值得注意的是，R2是T2的倒数，两种指标都能反映铁沉积引起的组织磁敏感性变化。然而，R2对铁浓度变化呈正线性响应，与T2相比，在定量研究中更直观易解释，统计更方便。当组织铁含量增加时，顺磁性铁化合物破坏局部磁场的均匀性，导致组织R2增加。本研究中使用的R2绘图基于T2校正的三维多回波Dixon序列，具有成像速度快、信噪比高、检测局部磁场环境变化灵敏度极高等特点。本研究的多元逻辑回归分析将R2值升高确定为高风险csPCa的统计学显著独立预测因子。在前列腺癌患者中，恶性肿瘤细胞的加速增殖依赖于高代谢和高营养需求以促进生长和转移。作为关键营养素，铁在血管生成和肿瘤转移中起着至关重要的作用，显著促进癌细胞生长和侵袭能力。此外，肿瘤细胞的快速增殖导致肿瘤局部组织供氧不足，形成缺氧微环境，这可能增加脱氧血红蛋白的含量。同时，恶性上皮细胞的增殖导致腺体结构紊乱和破坏，腺腔减小，相对含水量降低，导致微循环障碍，从而进一步增加脱氧血红蛋白。脱氧血红蛋白具有顺磁性，导致R2值升高。从生物学角度看，前列腺癌的恶性增殖驱动了两个关键的病理变化：第一，肿瘤细胞的高代谢需求导致铁超载，顺磁性铁离子直接破坏局部磁场的均匀性；第二，肿瘤快速生长导致的缺氧微环境促进了脱氧血红蛋白的积累，进一步放大了磁场的不均匀性。这些因素共同导致了csPCa组R2值的升高。因此，R2值可以从肿瘤代谢和微环境的角度提供额外信息，并可作为前列腺癌相关事件的潜在预测指标。在本研究中，构建了一个整合AI辅助S-PI-RADS、R2*绘图和临床指标的csPCa预测模型。该模型AUC为0.915，显著优于仅依赖影像特征或临床参数的传统模型，为csPCa提供了一种新颖的非侵入性诊断方法。
列线图是一种通过数学模型将多个预测指标转换为直观刻度线的图形工具，用于提供个体化的定量风险预测。它简单易懂，适用于临床个性化评估。本研究开发并验证了一个基于BMI、PSA、前列腺体积、S-PI-RADS和R2的新型列线图，能有效区分csPCa与ncsPCa患者。决策曲线结果显示，联合模型具有最佳的临床净收益。近年来，许多研究报告称，结合临床和影像指标的列线图模型可用于预测csPCa。有研究开发了整合深度学习衍生成像特征、PI-RADS评分和临床变量的列线图来区分csPCa与ncsPCa，在独立验证队列中AUC为0.81。另一项研究构建了整合年龄、前列腺特异性抗原密度和PI-RADS v2.1评分的列线图模型，决策曲线分析显示该模型的净收益显著高于单独使用PI-RADS v2.1评分或前列腺特异性抗原密度，表明具有良好的临床疗效。这些发现与本研究结果一致，均证实联合预测模型可以显著提高对csPCa的预测效能。在本研究中，将R2值添加到基线模型中进一步增强了csPCa的预测效能，进一步证明整合影像和临床指标可以有效区分csPCa和ncsPCa。作为量化肿瘤铁代谢的非侵入性指标，R2绘图从肿瘤微环境的角度补充了传统形态学评估的局限性，成为提升本模型性能的关键因素。值得注意的是，各项研究在技术路径和核心目标上的差异为csPCa诊断提供了多元视角。有研究强调样本质量和标准化程序是可靠研究的核心。其关于前列腺癌BRCA1/2基因测序的多中心研究表明，样本保存时间、类型和DNA质量显著影响检测成功率。本研究通过自动化的AI工作流程进行影像分析以减少人为差异，这与该研究的核心思想高度一致。虽然本研究缺乏多中心外部验证，但标准化的AI驱动分析流程确保了结果的可重复性，为未来的多中心验证以增强普适性奠定了基础。有研究侧重于预测前列腺癌淋巴结转移，利用mp-MRI的影像组学特征结合临床列线图。其最优随机森林模型AUC达到0.89，但依赖于手动病灶分割，且缺乏肿瘤微环境的定量指标，这与本研究的非侵入性csPCa诊断核心目标不同。另一项研究同样以csPCa预测为目标，但其模型AUC仅为0.804，依赖于手动PI-RADS评分，且缺乏与代谢相关的定量参数。相比之下，本模型通过AI驱动的S-PI-RADS避免了主观偏差，通过整合R2绘图进一步提高了区分效能，并通过简化的无需DCE序列的bp-MRI方案降低了检查成本和患者负担。为便于临床实践，研究者开发了一个基于网络的动态在线列线图，允许医生在网页上进行交互操作。通过调整预测变量的值并点击网页上的“预测”按钮，可以快速计算预测结果的变化。这种方法有助于结合实际临床患者个性化预测csPCa发生概率，辅助临床医生制定个体化治疗方案。在临床实践中，本模型可作为当前诊断流程的精细化补充工具。对于S-PI-RADS 3分这类“灰色地带”病例，本动态在线列线图可以快速整合患者的BMI、PSA值、前列腺体积、AI-S-PI-RADS评分和R2*值，计算个体化的csPCa预测概率。通过设定合理的风险阈值，模型有助于进一步对csPCa风险进行分层，并减少不必要的活检。未来的研究需要在真实临床环境中验证其在降低活检率和成本效益方面的有效性。
本研究存在一些局限性。首先，作为单中心研究，构建的列线图模型仅进行了内部验证。尽管内部验证显示了良好的校准和区分度，但仅依赖内部验证不足以充分验证模型的泛化能力，外部多中心验证仍是必不可少的步骤。各中心在磁共振设备参数、检查流程、后处理流程以及患者群体基线特征方面存在差异，可能影响模型性能的稳定性，特别是对于R2绘图等定量指标。未来有必要与多家医疗机构合作，进行大样本的外部验证，进一步确认模型在不同临床场景下的适用性。其次，样本中csPCa与ncsPCa之间存在一定程度的类别不平衡，这可能导致模型对csPCa的预测偏差。虽然通过Bootstrap验证在一定程度上缓解了此问题，但在真实临床环境中仍可能影响模型的稳定性。同时，总体样本量相对有限，部分亚组的数据规模较小，这可能限制模型对特殊人群的预测效能，从而影响结果的稳健性
