《Redox Biology》：Ergothioneine rescues obesity-induced testicular dysfunction via dual restoration of steroidogenesis and mitochondrial redox homeostasis
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本刊推荐：为应对肥胖相关男性不育问题，研究人员围绕麦角硫因（ET）对睾丸功能和代谢的影响展开研究。结果表明，高脂饮食导致睾丸内ET进行性耗竭、线粒体功能及类固醇生成受损，而补充ET可通过恢复PKA-CREB-StAR信号轴和线粒体氧化还原稳态，有效改善精子质量与睾酮合成。这项研究为抗氧化剂干预男性不育提供了新的机制依据。
论文解读：麦角硫因——打开肥胖男性不育治疗新大门的钥匙
在现代社会，肥胖已成为影响全球健康的重大公共卫生问题。它不仅与心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病密切相关，还被证实是导致男性生育能力下降的一个重要风险因素。临床上，肥胖男性常面临精子数量减少、活力下降、激素水平紊乱乃至不育的困境。然而，传统的减肥干预，如生活方式调整或药物治疗，往往依从性差或伴随副作用，而减重手术又具有侵入性。因此，探寻安全有效的辅助治疗策略，尤其是能够直接靶向睾丸局部损伤的天然活性物质，成为生殖医学领域的一个迫切需求。
那么，肥胖究竟是如何“伤害”男性的“生命摇篮”——睾丸的呢？其内在的代谢和氧化还原机制一直是科学界希望解开的谜团。为此，研究人员将目光投向了一个经典的动物模型——高脂饮食诱导的肥胖小鼠，并运用了前沿的“多组学”技术，试图在分子层面描绘出肥胖状态下睾丸内发生的复杂变化图谱。这项研究成果最终发表在国际知名期刊《Redox Biology》上。
为了系统揭示肥胖对睾丸功能的影响及探索潜在干预手段，研究人员综合运用了多种关键技术方法。首先，他们建立了长期高脂饮食喂养的小鼠肥胖模型，并设立了短期与长期喂养组以观察病变进程。研究采用了计算机辅助精子分析系统评估精子参数，并通过组织学染色和免疫组化分析睾丸结构与分子标记。在机制探索层面，研究人员整合了转录组测序和非靶向代谢组学技术，以全面分析基因表达和代谢物的变化。同时，利用小鼠TM3 Leydig细胞系进行了体外脂毒性（棕榈酸诱导）和药物干预实验，评估了细胞活力、线粒体膜电位、活性氧水平及类固醇激素分泌。此外，为了验证研究结果的临床相关性，还特别使用了来自肥胖不育患者的离体人睾丸组织进行外植体培养实验，评估了氧化应激指标和睾酮释放情况。
研究结果
1. 慢性高脂饮食进行性损害睾丸结构和精子质量
研究人员发现，长期高脂饮食喂养虽然未改变小鼠的睾丸重量，但却显著降低了精子密度和活力，并破坏了生精小管的正常结构，表现为生精上皮变薄、成熟精子减少。体外实验进一步证实，肥胖状态下升高的饱和脂肪酸棕榈酸能直接导致睾丸多种细胞系的脂滴堆积和细胞活力下降，重现了体内的脂毒性应激表型。
2. 高脂饮食重编程睾丸代谢并抑制类固醇生成
转录组分析显示，高脂饮食导致了睾丸内超过300个基因的显著改变。通路富集分析发现，类固醇激素生物合成和氧化磷酸化等相关基因通路被显著抑制。组织学检查也观察到睾丸间质细胞中脂质沉积增加，同时类固醇生成关键酶HSD17B11的表达下降，睾丸内睾酮水平显著降低。
3. 麦角硫因进行性耗竭与脂质重塑是高脂饮食睾丸的特征
代谢组学分析为上述变化提供了直接的生化证据。研究发现，随着高脂饮食时间的延长，睾丸内发生改变的代谢物数量增多，其中关键的类固醇生成中间体如孕烯醇酮显著减少。一个特别引人注目的发现是，一种名为麦角硫因的代谢物是唯一一个在所有时间点比较中均呈现进行性下降的物质。麦角硫因是一种天然存在于蘑菇等食物中的强效抗氧化剂。
4. 补充麦角硫因可恢复高脂饮食应激下的精子发生和睾丸结构
那么，补充麦角硫因能否逆转这些损伤呢？实验给出了肯定的答案。对高脂饮食小鼠口服补充麦角硫因八周后，虽然未显著改变其体重，但精子密度和活力得到了显著改善，生精小管结构也恢复了有序排列。免疫组化显示，生精和类固醇生成相关标记物表达上调。体外实验也证实，麦角硫因能显著提高棕榈酸攻击下睾丸细胞（尤其是TM3 Leydig细胞）的存活率。
5. 麦角硫因重整转录组-代谢组互作以恢复类固醇生成和抗氧化平衡
整合分析显示，补充麦角硫因使被高脂饮食扰乱的转录组和代谢组谱向正常状态回调。代谢物中，与抗氧化和雄激素活性相关的物质如维生素A、二十碳五烯酸和双氢睾酮水平得到恢复。基因-代谢物关联网络分析表明，麦角硫因影响的基因主要富集于脂质代谢和精子发生等过程。
6. 麦角硫因保护高脂饮食受损睾丸中的线粒体完整性和抗氧化防御
机制上，麦角硫因展现了强大的抗氧化和线粒体保护能力。在体内，它降低了睾丸组织中的脂质过氧化产物硫代巴比妥酸反应物水平，并恢复了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性。在TM3 Leydig细胞中，麦角硫因减轻了棕榈酸引起的细胞内氧化应激，上调了线粒体抗氧化酶SOD2和GPX4的表达，并防止了线粒体膜电位的崩溃和线粒体超氧阴离子的过度产生。
7. 麦角硫因通过重建PKA-CREB-StAR信号通路从脂毒性应激中挽救睾酮生物合成
类固醇生成的关键限速步骤是胆固醇向线粒体内的转运，这一过程受PKA-CREB-StAR信号轴调控。研究发现，棕榈酸处理抑制了该通路的磷酸化激活和StAR蛋白表达，导致孕烯醇酮和睾酮分泌减少。而麦角硫因处理有效恢复了PKA、CREB的磷酸化及StAR蛋白水平，从而重建了睾酮合成。在体内，麦角硫因也恢复了睾丸内双氢睾酮水平。更重要的是，在肥胖不育患者的离体人睾丸组织培养中，麦角硫因同样减轻了氧化应激并增强了睾酮释放，验证了其临床相关性。
研究结论与意义
本项研究系统阐明了慢性肥胖如何通过诱导睾丸固有的氧化还原-代谢重编程，导致线粒体生物能量学崩溃和雄激素生物合成抑制。其核心发现是，高脂饮食会导致睾丸内关键的抗氧化剂麦角硫因发生进行性耗竭，这不仅是睾丸功能障碍的一个新型生物标志物，也是连接氧化还原失衡与类固醇生成受损的机制桥梁。
补充麦角硫因被证明是一种有效的干预策略。它通过双重作用机制发挥作用：一方面，通过稳定线粒体氧化还原稳态，减轻活性氧对细胞的损伤；另一方面，通过重新激活PKA-CREB-StAR信号轴，解除胆固醇向线粒体转运的瓶颈，从而挽救睾酮的生物合成。这种双重保护作用最终恢复了生精小管的正常结构和精子的功能参数。
这项研究的意义在于，它超越了传统上主要关注下丘脑-垂体-性腺轴系统紊乱的视角，揭示了睾丸组织自身内在的代谢衰竭是肥胖导致生殖功能衰退的直接驱动力。研究不仅为理解男性生殖的“氧化还原景观”增添了新的维度，还提名了一个特定的代谢物——麦角硫因，其下降预示着不育的开始。鉴于麦角硫因作为膳食补充剂具有优异的安全性，且能在代谢活跃的组织中富集，这项研究为临床管理肥胖相关男性不育症提供了一个极具前景的、基于抗氧化指导的辅助治疗新思路。从蘑菇等天然食物中摄取或补充麦角硫因，或许未来能成为保护男性生育力的一把新钥匙。
