《Reproductive BioMedicine Online》：Sperm DNA fragmentation and embryo aneuploidy: a comprehensive systematic review and meta-analysis
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本综述通过对现有观察性研究进行系统性回顾与荟萃分析，探讨了精子DNA碎片化指数（DFI）升高与辅助生殖技术（ART）助孕夫妇胚胎非整倍体风险之间的关联。分析结果显示，二者存在显著但微弱的相关性（RR = 1.16），且现有证据尚不足以支持将精子DFI检测作为独立的临床决策依据。文章揭示了研究间存在的方法学异质性，并强调未来需要更多前瞻性研究来验证这一关联。
引言：胚胎染色体之谜
染色体异常是早期流产最常见的原因，在接受辅助生殖技术（ART）如体外受精（IVF）治疗的夫妇中，约有半数以上的早期胚胎存在非整倍体（染色体数目异常）问题。这些异常的胚胎不仅导致着床失败、早期妊娠丢失，还可能导致子代出现唐氏综合征（21三体）、爱德华兹综合征（18三体）等先天性疾病。因此，探究胚胎非整倍体的成因至关重要。长期以来，研究焦点主要集中在卵母细胞发育过程中的减数分裂错误以及女性年龄等母源性因素上。然而，父源性因素，特别是精子DNA的完整性，是否以及如何影响胚胎染色体健康，一直存在争议。部分研究提示精子DNA碎片化指数（DFI）升高与非整倍体胚胎形成正相关，而另一些研究则未发现显著关联。为了厘清这些矛盾的证据，本研究进行了一项系统的回顾与荟萃分析。
研究方法：严谨的系统性梳理
本研究严格按照国际系统综述规范（PRISMA）进行，并在PROSPERO平台注册（注册号：CRD420251067930）。研究人员系统检索了截至2025年7月10日的多个主流数据库，纳入了那些报告接受ART治疗、进行了精子DFI检测和胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）的夫妇的观察性研究。最终，从601条初始记录中，筛选出11项研究进行系统评价，其中7项研究（共涉及3，563个胚胎）的数据适合进行定量的荟萃分析。这些研究采用了不同的DFI检测方法（如SCSA、TUNEL）和PGT-A平台（如NGS、SNP-array、array-CGH、FISH），并使用了不同的DFI截断值（15%、27%、30%）。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估，统计上采用随机效应模型进行数据合并，并通过亚组分析、发表偏倚检验（漏斗图与Egger’s检验）和敏感性分析（留一法）来探索异质性来源并评估结果的稳健性。
核心发现：微弱但显著的关联
对七项研究的荟萃分析显示，较高的精子DFI与胚胎非整倍体风险增加存在统计学上显著但幅度较小的正相关。汇总的风险比（RR）为1.16（95%置信区间CI：1.03-1.31），这意味着高DFI组的胚胎非整倍体风险比低DFI组高出约16%。然而，研究间存在中度异质性（I2= 55%）。
深入探索：亚组分析揭示的复杂性
为了理解异质性的来源，研究人员进行了预设的亚组分析：
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基于DFI截断值：无论是使用15%还是30%作为阈值，亚组分析均未显示出高DFI与胚胎非整倍体风险有显著统计学关联。这一结果提示，单一的截断值可能缺乏足够的鉴别力，或者不同研究间的效应方向不一致，稀释了汇总效应。
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基于DFI检测方法：在主要使用精子染色质结构分析（SCSA）方法的研究亚组中（排除唯一使用TUNEL法的研究），高DFI与胚胎非整倍体风险增加显著相关（RR = 1.17， 95% CI： 1.02-1.34）。这反映了当前证据基础主要建立在SCSA方法之上。
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基于PGT-A检测平台：使用单核苷酸多态性（SNP）阵列技术的研究亚组显示出显著关联（RR = 1.27），且无异质性；而使用下一代测序（NGS）和阵列比较基因组杂交（array-CGH）技术的亚组结果则未达到统计学显著性，且存在异质性。这可能与不同技术的检测灵敏度、对镶嵌体的识别能力差异有关。
稳健性与局限性
敏感性分析（留一法）表明，排除任何单项研究都不会显著改变汇总的RR值，证实了主要发现具有稳健性。漏斗图和Egger’s检验未检测到显著的发表偏倚。然而，本综述存在一个重要局限：所有纳入的研究均为回顾性观察研究，证据等级较低。回顾性研究难以完全控制混杂因素（如女性年龄，这是一个已知的强风险因素）的影响，因此观察到的微弱关联需要谨慎解读。
讨论与临床启示
尽管发现了统计学关联，但基于现有证据，并不支持将精子DFI检测作为常规推荐进行PGT-A的指征。其关联的强度（RR=1.16）相对较弱，且证据全部来源于回顾性研究。不过，考虑到有大量其他证据表明高DFI对胚胎发育、着床和妊娠维持有负面影响，对于经历反复种植失败或复发性流产的夫妇，在启动新的治疗周期前，采取针对性措施（如口服抗氧化剂、生活方式调整、优化取精和精子处理技术等）来降低DFI，被认为是合理且可行的临床策略。
结论与展望
总之，这项荟萃分析表明，精子DFI升高与胚胎非整倍体风险的小幅增加存在关联。然而，现有证据完全基于回顾性研究，且存在方法学异质性。这些发现强调了未来开展大规模、设计良好的前瞻性研究的必要性，以使用更优的DFI阈值和标准化的胚胎非整倍体评估方案，来进一步验证和完善这一关联的认识。
