《Reproductive BioMedicine Online》：Hematopoietic loss of the X chromosome Is associated with lower likelihood of natural conception and is independent of conventional ovarian reserve markers
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本研究探讨造血系统中X染色体丢失（LOX）与女性自然受孕失败的相关性。通过多中心病例对照研究，发现病例组LOX百分比显著高于对照组（p<0.001），调整年龄、BMI及既往妊娠后差异仍显著（β=0.82）。ROC分析显示阈值0.87%时，自然受孕失败风险增加（OR=2.16）。但LOX与AMH、FSH无相关性，且辅助生殖技术妊娠率不受影响。结论：造血LOX或为卵巢储备评估的补充指标。
菊地泰树（Taiki Kikuchi）| 吉田直文（Naofumi Yoshida）| 米山新太郎（Shintaro Yoneyama）| 牧野良典（Yoshinori Maki）| 北田浩平（Kohei Kitada）| 浜浦明宏（Akihiro Hamuro）| 美杉卓也（Takuya Misugi）| 久保智弘（Tomohiro Kubo）| 中村良宏（Yoshihiro Nakamura）| 春树淳（Atsushi Haruki）| 立花大辅（Daisuke Tachibana）| 佐野昭一（Soichi Sano）
日本大阪府Suita市，国家脑与心血管中心心血管嵌合体研究室（地址：564-8565）
摘要
研究问题
女性随着年龄的增长，X染色体的体细胞丢失（LOX）现象日益普遍，但其对生殖的影响尚不明确。本研究旨在探讨造血系统中的LOX丢失是否与自然受孕的可能性相关。
研究设计
本研究为多中心病例对照研究，研究对象来自日本大阪的三家医疗机构。病例组为排除男性因素导致的不孕症后仍未能自然受孕的女性（n=381人）；对照组为自然受孕的女性（n=123人）。使用专为该研究开发的多重单细胞滴液数字PCR技术检测外周血中的LOX含量（%LOX）。血清抗苗勒管激素（AMH）水平通过标准化化学发光检测方法进行测定。主要研究结果是病例组与对照组之间的%LOX差异。次要分析评估了接受辅助生殖技术（ART）后妊娠的情况（即在三个胚胎移植周期内是否妊娠）。此外，还探讨了%LOX与年龄和AMH之间的相关性。
研究结果
结果显示，%LOX随年龄增长而增加，且病例组的%LOX水平显著高于对照组（p<0.001）。即使调整了年龄、BMI和既往妊娠史后，这一差异依然显著（β=0.82；95% CI，0.70-0.96；p=0.013）。ROC分析确定的最佳%LOX临界值为0.87%（AUC 0.60；95% CI，0.54-0.66）。%LOX≥0.87的女性自然受孕的概率低于对照组（OR=2.16；95% CI，1.40-3.30；p<0.001；按年龄和BMI分层调整后）。相比之下，%LOX与ART妊娠结果无显著关联（调整后的p=0.23），也未与AMH（ρ=-0.06；p=0.25）或FSH（ρ=-0.01；p=0.84）相关。
结论
本研究表明，造血系统中的LOX丢失与女性自然受孕的可能性降低有关，但未发现其与辅助生殖技术结果之间存在明显关联。
研究背景
近几十年来，许多国家的初育平均年龄持续上升（Hansen等人，2008年）。这一人口变化反映了生殖规划的转变，主要受高等教育普及、女性劳动力参与度提高以及婚姻和育儿相关社会文化观念演变的影响。尽管这些变化在自主权和性别平等方面具有重要意义，但也带来了生物学上的挑战。
研究设计与研究对象
本研究于2024年4月至2025年5月在三家妇产科医疗机构开展：大阪都市大学医院、春树女士诊所和中村女士诊所。在507名因不孕症就诊的妇女或夫妇中，有126人因男性因素（如精子生成障碍、射精异常）被排除在外。剩余的381名未能自然受孕的女性被纳入病例组，对照组为自然受孕的女性（n=123人）。
统计分析
连续变量的基线特征以中位数及四分位数范围（IQR）表示，分类变量以计数（百分比）表示。组间比较采用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验（连续变量），卡方检验或Fisher精确检验（分类变量）。连续变量之间的相关性通过Spearman等级相关系数评估。
为控制潜在混杂因素，本研究进行了线性
结果
共有631名女性参与研究。其中381人属于病例组（排除男性因素导致的不孕症后仍寻求生育评估的女性），123人属于对照组（自然受孕的女性）（表1）。病例组的年龄中位数为32.0岁（IQR：28.0-35.0岁），对照组为34.0岁（IQR：30.0-37.0岁），两组间存在显著差异（p<0.001）。病例组女性的
研究结果
与自然受孕的女性相比，未能自然受孕的女性血液中的%LOX水平显著更高（Mann–Whitney U检验，p<0.001）（图2A）。在线性回归模型中调整年龄、BMI和妊娠史后，这一差异仍然显著（β=0.82；95% CI，0.70-0.96；p=0.013）。作为敏感性分析，我们排除了患有妇科疾病的女性后重新分析数据（排除后的样本量：妊娠组n=121人）。
讨论
本研究证实，女性造血系统中的LOX丢失与自然受孕可能性降低有关。尽管与性染色体的年龄相关克隆嵌合现象已得到越来越多的关注，但以往的大部分研究集中在男性体内的Y染色体丢失（LOY）上，而LOY与癌症、阿尔茨海默病和心血管疾病有关（Sano等人，2022年；Arai等人，2025年；Bjurling等人，2025年；Forsberg等人，2014年；Mas-Peiro等人，2023年；Weyrich等人）。
结论
本病例对照研究表明，造血系统中的LOX丢失与女性自然受孕可能性降低有关。LOX与AMH或FSH无显著关联，也未发现其与辅助生殖技术结果的相关性。这些发现提示，LOX指标可能为评估卵巢储备功能提供额外信息。未来研究应探讨LOX是否有助于对卵巢储备功能看似正常但LOX水平升高的年轻女性进行风险分层。
资金来源
本研究得到了日本科学技术振兴机构（JST）科学研究资助B类项目（Grant-in-Aid for Scientific Research B，项目编号25K02655）、日本健康研究促进局项目基金（JPMJFR2359）、武田科学基金会、安斯利奥代谢疾病研究基金会（Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders）的支持（所有资助均归SS所有）。此外，本研究还通过READYFOR公司的众筹活动获得了公众捐赠。
作者贡献声明
T.K. 负责方法学设计、数据收集、数据分析及初稿撰写；N.Y. 负责方法学设计及数据收集；S.Y.、A.H.、T.M. 参与数据收集；T.K. 负责方法学设计；Y.N. 参与数据收集；A.H. 参与数据收集；D.T. 负责研究构思、监督及修订稿件、资金筹措和监督工作。
声明
所有作者均已阅读并批准了最终稿件版本。该稿件尚未发表，也未在其他地方接受审稿。所有作者对研究工作的所有方面负责。
数据共享
本研究生成和/或分析的数据集可应要求向通讯作者索取。
利益冲突声明
T.K. 是TL Genomics公司的创始人。S.S. 担任该公司科学顾问。T.K.、N.Y.、S.Y.、K.K.、A.H.、T.M.、Y.N.、A.H. 和 D.T. 声明不存在利益冲突。
Taiki Kikuchi于2017年从大阪城市大学获得医学学位，目前从事妇产科工作。他的研究重点关注体细胞嵌合现象对生殖障碍的影响。在本研究中，他探讨了女性不孕症与X染色体丢失（一种女性特有的体细胞嵌合形式）之间的关联。
