《Respiratory Investigation》：The causal relationship between bronchiectasis and non-tuberculous mycobacteria infections: A bidirectional Mendelian randomization study and meta-analysis
编辑推荐：
支气管扩张症与NTM感染互为因果，双向孟德尔随机化分析显示支气管扩张症增加NTM感染风险（OR 1.42-1.32），NTM感染亦增加支气管扩张症风险（OR 1.06），但部分亚组无显著关联。需优化治疗并加强监测。
Jing Gu|Yuxuan Chen|Rui Xiao|Lei Gu|Wei Liu|Jing Lin|Tao Chen|Jian Yue|Jian-he Gan
江苏省苏州市苏州大学第一附属医院传染病科，215006，中国
摘要
背景
观察性研究表明，支气管扩张症与非结核分枝杆菌（NTM）感染之间存在双向关联。然而，支气管扩张症与NTM感染之间的因果关系仍不清楚。本研究旨在探讨支气管扩张症和NTM感染是否具有因果关系。
方法
支气管扩张症和NTM感染的相关数据来自IEU Open GWAS项目。通过双向孟德尔随机化（MR）分析来研究支气管扩张症与NTM感染之间的因果关系方向。如果MR分析结果不一致，则进行荟萃分析。
结果
来自支气管扩张症（1107例支气管扩张症患者和186,723名对照组）的全基因组关联研究显示，支气管扩张症增加了NTM感染的风险，比值比（OR）分别为1.42（数据集：finn-b-MYCOBLUNGATYPICA，95% CI：1.09-1.85；p = 0.009）和1.32（数据集：finn-b-AB1_OTHER_MYCOBAC，95% CI：1.02-1.71；p = 0.036）。另一方面，NTM感染（数据集：finn-b-MYCOBLUNGATYPICA）也增加了支气管扩张症的风险，OR为1.06（95% CI：1.02-1.11；p = 0.007）。然而，没有证据表明NTM感染（数据集：finn-b-AB1_OTHER_MYCOBAC）对支气管扩张症的风险有因果影响，OR为1.02（95% CI：0.96-1.08；p = 0.57）。基于这两个数据集的荟萃分析显示，NTM感染与支气管扩张症风险增加相关，OR为1.05（95% CI：1.01-1.08；p < 0.001）。
结论
支气管扩张症增加了NTM感染的风险，反之亦然，这表明需要密切监测和管理这两种疾病，以减轻它们之间的相互关联风险。
引言
支气管扩张症是一种慢性结构性肺部疾病，其特征是咳嗽、痰液产生以及下呼吸道感染反复发作的风险增加[1]。近年来，全球支气管扩张症的发病率和患病率一直在上升。根据2013年之前的统计数据，英国人群中支气管扩张症的发病率上升至31/100,000，患病率上升至526/100,000[2]。德国的一项研究显示，支气管扩张症的患病率显著增加，2009年估计为每10万人中有53例，2017年为每10万人中有95例[3]。2012年西班牙人群中支气管扩张症的发病率约为48/100,000[4]。美国成年人群中支气管扩张症的发病率约为139/100,000[5]。美国Medicare的先前数据显示，患有支气管扩张症的人被诊断为NTM-肺病（NTM-PD）的可能性是没有支气管扩张症的人的50到75倍[6]。
NTM在自然环境中广泛存在。已知的NTM感染风险因素包括高龄、肺癌、结构性肺疾病以及免疫功能低下的宿主，如HIV感染、器官移植和接受免疫抑制治疗[7,8]。支气管扩张症与NTM-PD之间的联系复杂，其发生顺序仍是一个未解决的问题。先前的研究报告称，支气管扩张症患者中NTM感染的阳性分离率为1.7%~30%[9,10]，而在美国这一比率高达54%[11]。荟萃分析显示，支气管扩张症患者中NTM的患病率为9.3%（95% CI 5.0%~13.6%），表明NTM感染在支气管扩张症患者中较为常见[12]。在中国大陆的一个中心，超过23%的支气管扩张症患者患有NTM-PD，这表明应彻底检查支气管扩张症患者是否存在NTM-PD[13]。支气管扩张症增加了NTM-PD的风险，而NTM-PD也可能导致支气管扩张症，但其因果关系尚未明确[14,15]。支气管扩张症可能是由于持续感染和炎症引起的[15]。由于NTM-PD是一种进展缓慢的感染，在某些情况下，确定其是在支气管扩张症发病之前还是之后发生可能会带来挑战。
与观察性关联不同，遗传关联不受经典混杂因素或反向因果关系的影响，因为基因是在受精时随机分配的。因此，如果假设成立，孟德尔随机化（MR）方法可以使用已知影响支气管扩张症的遗传变异作为代理变量（工具变量，IVs），为支气管扩张症对NTM感染风险的因果效应提供间接证据[16]。同样，使用已知影响NTM感染的遗传变异作为代理变量，该方法也可以为NTM感染对支气管扩张症风险的因果效应提供间接证据。
在本研究中，我们应用来自IEU Open GWAS项目的双向双样本MR研究来探讨支气管扩张症与NTM感染之间的因果关系。通过这种方法，我们可以探讨支气管扩张症是否因果影响NTM感染风险，也可以检查NTM感染是否因果影响支气管扩张症风险。
研究概述
我们进行了双向双样本MR分析，以评估支气管扩张症与NTM感染之间的潜在因果关系。为了确保MR研究中因果估计的有效性，必须满足三个基本假设[17,18]：（1）遗传变异与暴露有稳健的关联；（2）这些遗传变异与影响暴露-结果关系的任何潜在混杂因素无关；（3）遗传变异不会独立地
支气管扩张症对NTM感染风险的影响
对于支气管扩张症的暴露分析，基于1107例支气管扩张症患者和186,723名对照组，选择了16个与支气管扩张症相关的独立SNP作为遗传IVs（p < 5 × 10^-6）。图1A提供了双样本MR分析的图形概览。样本几乎全部为白人欧洲血统。用于MR分析的所有SNP都是“强”工具变量，F统计量大于10[25]，其中F统计量是幅度和
讨论
我们进行了双向双样本MR研究，以探讨支气管扩张症与NTM感染之间的因果关系。我们发现了支气管扩张症对NTM感染的因果效应，但NTM感染数据并未显示出NTM感染对支气管扩张症的因果关系。其中一个原因可能是“其他分枝杆菌感染”涉及肺外感染。因此，我们进行了荟萃分析以估计因果效应，并发现
结论
通过双向双样本MR研究，我们克服了观察性研究的局限性，证明了支气管扩张症会增加NTM感染的风险，而NTM感染也会增加支气管扩张症的风险。我们的研究结果表明，应优化支气管扩张症的治疗，并密切监测NTM患者。
知情同意
已从提供本分析所用摘要级数据的原始GWAS研究中所有参与者处获得了书面知情同意。本研究未使用任何个体级数据。
作者贡献
本研究的概念和设计由JG、JY、TC和LG提出。JG、YXC和RX在实验实施方面做出了实质性贡献，数据由LG、WL和JL进行分析。LG和JL撰写了手稿。最后，JG、JY和TC进行了数据审核和手稿审查。所有作者都阅读并批准了最终手稿。
伦理委员会信息
该研究获得了苏州大学第一附属医院伦理委员会的批准（2025-543，2025年9月5日），所有参与者均签署了书面知情同意书。
资助
本研究得到了江苏省自然科学基金（BK20240365）、江苏省优秀博士后人才资助计划（2024ZB410）、中国博士后科学基金（2024M762314）以及苏州大学第一附属医院BoXi培养计划（BXQN2024009）的资助。
致谢
作者感谢参与本研究的所有GWAS队列的参与者，以及IEU Open GWAS项目和FinnGen联盟R10发布数据的调查人员，感谢他们分享GWAS汇总统计信息。
