《Thrombosis Research》：Traditional and whole blood coagulative profiles across different variants of COVID-19 acute pneumonia admitted to the Internal Medicine Ward
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COVID-19相关凝血障碍的动态变化及临床后果研究，分析2020-2023年Padova大学医院344例急性COVID-19住院患者，比较野生型、Alpha、Delta、Omicron四个变种的凝血指标（因子VIII、vWF、凝血时间、最大 clot firmness）及血小板聚集功能，发现随着疫情演变呈现凝血异常逐步减轻趋势，静脉血栓栓塞和28天死亡率显著下降，提示病毒变异可能影响凝血机制。
卢卡·斯皮埃齐亚（Luca Spiezia）|西蒙娜·古列尔莫（Simone Guglielmo）|玛丽亚·皮亚·佩尼诺（Maria Pia Pennino）|基亚拉·切奥林（Chiara Ceolin）|玛格丽塔·维尔加多罗（Margherita Vergadoro）|安杰拉·纳波利塔诺（Angela Napolitano）|基亚拉·西蒙（Chiara Simion）|埃莱娜·坎佩洛（Elena Campello）|朱塞佩·塞尔吉（Giuseppe Sergi）|保罗·西莫尼（Paolo Simioni）
意大利帕多瓦大学医院内科
摘要
目的
研究COVID-19相关的凝血功能障碍及其在不同疫情波中的临床结局。
方法
我们回顾性分析了2020年3月至2023年3月期间因急性COVID-19住院的344名患者，根据病毒变异株将其分为四组：野生型（G1，n=155；2020年3月至2021年1月）、阿尔法型（G2，n=79；2021年2月至5月）、德尔塔型（G3，n=50；2021年5月至12月）和奥密克戎型（G4，n=60；2021年12月至2023年3月）。我们比较了传统的凝血检测方法、血栓弹性测定法和阻抗聚集测定法，并考虑了临床结局。
结果
因子VIII的水平从G1组（195%，IQR 149–227）逐渐下降到G4组（156%，IQR 128–197；p<0.05），冯·维勒布兰德因子（von Willebrand factor）的水平也从G1组（343%，IQR 244–407）下降到G4组（235%，IQR 216–247；p<0.05）。血栓弹性测定法显示：i) INTEM和EXTEM clot形成时间显著延长（所有比较中p<0.05）；ii) INTEM、EXTEM和FIBTEM的最大凝块硬度降低（所有比较中p<0.05）。血小板聚集功能从G1组到G4组显著下降（所有比较中p<0.05）。G1组中有18.1%的患者发生静脉血栓栓塞（VTE），G2组为19.0%，而G3组和G4组分别为6.0%和6.7%（所有比较中p<0.05）。28天死亡率分别为G1组15.5%、G2组15.2%，G3组和G4组分别为4.0%和1.7%（所有比较中p<0.05）。
结论
我们观察到四种COVID-19变异株患者的凝血亢进状态逐渐减弱。同时，VTE的发生率和28天死亡率也呈下降趋势。需要更大规模的研究来明确凝血功能变化的病理生理机制及其临床意义。
引言
多项研究表明，凝血异常与2019冠状病毒病（COVID-19）的严重程度之间存在强烈相关性[1]。COVID-19相关凝血功能障碍（CAC）的最显著血液学特征是D-二聚体和纤维蛋白原水平显著升高，通常伴有血小板计数正常或仅轻微下降。这些发现反映了以过度纤维蛋白形成和分解为特征的凝血亢进状态[2]、[3]。值得注意的是，CAC通常仅导致凝血酶原时间（PT/INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）轻微延长，在早期阶段很少出现出血。这与弥散性血管内凝血（DIC）不同，根据国际血栓与止血学会（ISTH）的定义，DIC是一种“由多种原因引起的广泛血管内凝血激活综合征”，通常伴有PT和aPTT显著延长、纤维蛋白降解产物升高以及凝血因子和血小板的消耗[4]、[5]。
越来越多的证据表明，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）可能没有内在的促凝活性。相反，COVID-19患者的凝血功能障碍被认为是由严重的炎症反应和病毒引起的内皮损伤驱动的[6]、[7]。这些病理生理过程符合维尔肖三联征（Virchow's triad）的要素——内皮损伤、凝血亢进状态和血流改变（如停滞或湍流），这些因素共同促进了血栓的形成[8]、[9]。严重COVID-19的一个核心特征是“细胞因子风暴”的发展，这是一种以白细胞介素（如IL-6、IL-1β、IL-2、IL-4）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、C反应蛋白（CRP）和D-二聚体水平升高为特征的高炎症状态[10]。这导致内皮功能障碍和血小板活化，进而引起异常的凝血激活、纤溶抑制以及内源性抗凝途径的损伤[8]、[9]。同时，SARS-CoV-2感染常引发高蛋白血症和血液高粘度综合征，尤其是在重症患者中。血液粘度增加会促进血管停滞和血栓形成风险，并与纤维蛋白原水平升高密切相关。因此，纤维蛋白原与白蛋白的比例被提出作为疾病严重程度和进展的潜在标志物[11]。CAC的另一个独特特征是D-二聚体水平升高，但纤溶活性并未增强。尽管内皮损伤会刺激纤溶酶原激活物的释放，但由于纤溶酶原激活物抑制剂水平升高，纤溶活性受到抑制，导致纤维蛋白积累和持续的血栓形成[12]、[13]。此外，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的释放也被认为是COVID-19相关血栓形成的重要因素[13]、[14]。虽然NETs是先天免疫反应的重要组成部分，但它们会促进血管炎症、内皮活化、血小板聚集和活性氧（ROS）的产生，从而加剧血栓形成[13]。SARS-CoV-2还通过血管内皮细胞表面的血管紧张素转换酶（ACE）2受体直接侵入内皮，导致内皮完整性受损，并触发冯·维勒布兰德因子（vWF）从Weibel-Palade小体中大量释放，从而引发广泛的血管内血栓形成[15]。内皮细胞在病毒感染时会释放IL-6，进一步促进炎症和血栓形成[11]。最后，由于肺部气体交换受损，严重COVID-19患者的缺氧会通过促进血管收缩、增加血液粘度和上调促凝因子表达来加重凝血功能障碍[8]、[11]。尽管对CAC的病理生理学进行了大量研究，但目前尚不清楚患者在不同疫情波中的临床和凝血特征是否以及如何演变。此外，大多数现有研究仅关注传统的实验室指标，对粘弹性和血小板功能检测的整合有限。因此，我们进行了一项回顾性队列研究，旨在比较帕多瓦大学医院内科在四个不同疫情波期间因急性COVID-19住院患者的标准实验室参数、全血旋转血栓弹性测定法和血小板聚集测定法结果。同时考虑了临床表现、治疗和结局。通过评估凝血模式的动态变化，我们的研究旨在更好地理解CAC的进展和临床复杂性。
研究设计和参与者
我们对2020年3月至2023年3月期间因急性COVID-19感染（通过鼻咽拭子RT-PCR确诊）并具有急性COVID-19肺炎临床和放射学表现而入住帕多瓦大学医院内科的344名连续患者进行了回顾性研究。这些患者的一部分已在之前的研究中描述过[16]、[17]。研究人群被分为
流行病学和临床特征
在379名确诊为急性COVID-19肺炎的患者中，有344名（90.8%）被纳入研究。根据患者入院时主要的SARS-CoV-2变异株，将患者分为四组：第1组（G1，野生型）155名，第2组（G2，阿尔法型）79名，第3组（G3，德尔塔型）50名，第4组（G4，奥密克戎型）60名。在整个研究人群中，症状出现到入院的时间为2–5天。
讨论
在我们的急性COVID-19肺炎住院患者队列中，我们观察到四个流行波期间促凝表型逐渐减弱。这一现象似乎是多因素导致的：i) 凝血和内皮激活的传统标志物减少（如FVIII和vWF）；ii) 凝血弹性测定法（ROTEM?）的结果显示凝血亢进程度降低（如CFT、MCF、AUC和TDI延长）；iii) 聚集试验中血小板反应性降低（如ASPI、ADP和TRAP测试）；iv)
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
