《Toxicology》：Cl-PFESA disrupts thyroid hormone secretion in human thyrocytes and nonmonotonic effects of iodide co-exposure
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氯代多氟烷基醚磺酸（Cl-PFESAs）在儿童血清浓度下显著上调甲状腺激素（T4/T3）合成，机制为激活PAX8转录因子，促进甲状腺球蛋白、过氧化物酶及抑制钠碘转运蛋白表达。碘暴露非线性影响：低至中等碘（100-300 μg/L）增强效应，高碘（≥600 μg/L）抑制。为评估新兴污染物健康风险提供关键证据。
滕梦颖|庄建辉|杨莉莉|陈宇|梅尔文·E·安德森|张强|曲卫东
国家卫生健康委员会水与健康中心，健康技术评估重点实验室，教育部公共卫生安全重点实验室，复旦大学公共卫生学院环境健康系，上海200032，中国
摘要
氯化聚氟烷基醚磺酸（Cl-PFESAs，F-53B）是广泛存在的环境污染物，作为全氟辛烷磺酸的替代品被引入。据怀疑它们具有干扰甲状腺的作用，但它们对人类甲状腺激素（TH）合成的影响及其潜在机制仍不甚清楚。在本研究中，我们使用与儿童血清水平相关的浓度处理Cl-PFESAs，发现Cl-PFESA混合物显著增强了人类甲状腺滤泡上皮细胞（Nthy-ori 3-1）中的甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成——这与动物研究中报道的甲状腺功能减退效应相反。我们进一步证明，在环境相关浓度下，Cl-PFESAs激活了转录因子 paired box gene 8（PAX8），上调了甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶和过氧化氢酶的表达，同时下调了钠碘同向转运蛋白的表达。PAX8 的敲低完全消除了 Cl-PFESA 诱导的甲状腺特异性转录因子上调和 TH 过分泌，证实 PAX8 在介导 Cl-PFESA 的 TH 刺激作用中起核心作用。此外，与碘共暴露时表现出非单调效应：低至中等水平的碘（100–300 μg/L）增强了 Cl-PFESA 诱导的 TH 分泌，而高水平（≥600 μg/L）则抑制了这种效应。总体而言，本研究揭示了在儿童血清相关浓度下 Cl-PFESAs 对人类甲状腺细胞的新颖的促甲状腺效应及其通过 PAX8 介导的分子机制。我们的发现为这类新兴 PFAS 替代品可能对人类健康构成的风险及其与碘摄入状态相关的潜在并发症提供了重要的毒理学证据。
引言
F-53B 是全氟辛烷磺酸（PFOS）的替代品（Zhang 等，2024），主要由 6:2 氯化聚氟烷基醚磺酸（6:2 Cl-PFESA）和 8:2 氯化聚氟烷基醚磺酸（8:2 Cl-PFESA）组成（Ruan 等，2015）。F-53B 广泛用于电镀、电子工业和纺织品的防水处理（Ti 等，2018），并在各种环境介质中被检测到，包括地表水（Bao 等，2019）、饮用水（Liu 等，2022）、土壤（Lu 等，2023）、空气（Yang 等，2025）和食品（Ricolfi 等，2025）以及水生生物（Xie 等，2025）。广泛的环境暴露导致在儿童（Ruggieri 等，2019）、成人（Lv 等，2025）和老年人（Hertz-Picciotto 等，2018）的生物样本中检测到 Cl-PFESA）。
尽管 F-53B 最初被认为是一种低毒性的 PFOS 替代品（Feng 等，2024），但新的证据表明它可能带来显著的健康风险（Li 等，2026；Tu 等，2019）。然而，传统的毒理学研究主要关注单个化合物的影响，这往往低估或高估了混合物暴露的实际风险（Domingo，2025）。最近的体外或体内研究揭示了多种生物学效应（Hong 等，2020），包括肝脏和肾脏功能改变（Shi 等，2015）、炎症、内皮功能障碍和结构损伤（Pan 等，2019；Wu 等，2025）、脂质代谢紊乱（Wang 等，2024）以及生殖和血管毒性（Shi 等，2018）。Cl-PFESA 在斑马鱼（Wu 等，2019）和大鼠中表现出干扰甲状腺的作用，包括与甲状腺激素（TH）转运蛋白和受体的竞争性结合（Hong 等，2020）以及降低血浆 T4 水平（Hong 等，2020）。这些发现表明 Cl-PFESA 具有多器官毒性，可能影响 TH 合成和稳态，是一种潜在的甲状腺干扰化学物质。然而，目前尚不清楚 Cl-PFESA 是否会干扰人类的 TH 功能。其广泛的分布和多种有害效应引发了严重的健康担忧（Tan 等，2024），其更广泛的公共卫生意义需要进一步研究（Li 等，2025）。
甲状腺产生并分泌 THs，这些激素系统地调节生长、发育和代谢（Xie 等，2023）。TH 合成受几个关键转录因子（TFs）的控制，包括 paired box gene 8（PAX8）（Lv 等，2016）、NK2 homeobox 1（NKX2-1）（Hollenberg 等，2017）、造血表达的 homeobox（HHEX）（He 等，2022）和 forkhead box E1（FOXE1）（Fernandez 等，2013），这些因子共同调节功能性基因，如钠碘同向转运蛋白（NIS）、甲状腺过氧化物酶（TPO）（Agretti 等，2022；Lopez-Marquez 等，2021；Poplawska-Kita 等，2014）。环境污染物可以通过干扰这一转录网络来破坏甲状腺稳态（Maervoet 等，2007；Shu 等，2016；Vuong 等，2020）。碘对 TH 合成至关重要（Moreno-Reyes 等，2024），但在水和食物来源中的分布不均（Li 等，2017）。这种微量营养素的缺乏或过量都可能导致甲状腺功能障碍（Eriksson 等，2023）。尽管目标器官相同，但很少有研究探讨环境污染物和必需营养素之间对甲状腺功能的影响。因此，我们使用 100、300 和 600 μg/L 的浓度模拟了碘缺乏、充足和过量的营养状态，这些浓度对应于报道的人类血浆水平（Jin 等，2017）。
本研究使用人类甲状腺滤泡上皮细胞（Nthy-ori 3-1）作为体外模型，用与中国淮河流域（HRB）儿童血清水平几倍的 Cl-PFESA 处理这些细胞——该地区之前已被发现存在复杂的甲状腺疾病，包括甲状腺功能亢进和减退（Zhuang 等，2023）。我们系统评估了在不同碘暴露水平（100 μg/L、300 μg/L 和 600 μg/L）下 Cl-PFESA 对 TH 合成的影响。研究发现，Cl-PFESA 混合物可以通过 PAX8 介导的机制在甲状腺细胞中刺激 TH 合成，并且在不同碘水平下对 THs 有非单调效应，从而为污染物-营养素在甲状腺功能中的相互作用提供了分子基础。
试剂
试剂
6:2 氯化聚氟烷基醚磺酸（6:2 Cl-PFESA，CAS 编号：73606-19-6，纯度 ≥ 98%）和 8:2 氯化聚氟烷基醚磺酸（8:2 Cl-PFESA，CAS 编号：83329-89-9，纯度 ≥ 98%）均购自 Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）；碘酸钾（CAS 编号：7758-05-6，纯度 ≥ 99.5%）购自 Aladdin（中国上海）。本研究使用的其他试剂和化学品均来自商业供应商（详见补充材料（SM）。
用于暴露建模的血清 Cl-PFESA 水平测定
禁食
Cl-PFESA 暴露水平对 Nthy-ori 3-1 细胞的毒性
淮河流域学龄儿童的血清中 6:2 和 8:2 Cl-PFESA 的浓度分别为 0.171 ± 0.073 μg/L 和 0.002 ± 0.001 μg/L（图 1A）。这些浓度的总和（0.173 μg/L）代表了该人群的血清背景水平，并作为所有后续实验的基线（1X）暴露。据此，细胞分别暴露于 0.173（1X）、1.73（10X）和 17.3（100X） μg/L 的 Cl-PFESA 混合物中，同时保持血清来源的异构体比例。
基于这些水平，我们
讨论
通过使用体外和计算机模拟（in silico）方法，本研究阐明了儿童暴露水平下 Cl-PFESA 的甲状腺干扰机制。在 Nthy-ori 3-1 甲状腺细胞模型中，Cl-PFESA 显著上调了关键甲状腺特异性转录因子和大多数功能性蛋白的表达，尤其是 NIS，从而刺激了 TH 的合成。这一发现与动物研究中 Cl-PFESA 诱导的甲状腺功能减退效应相反（Hong 等，2020）。Cl-PFESA 特异性效应的介质被确定为 PAX8。
结论
我们的研究表明，新兴污染物 Cl-PFESA 通过依赖 PAX8 的机制刺激人类甲状腺细胞中的甲状腺激素合成，其结果受到营养碘共暴露的严重影响。基准剂量建模证实，在较高暴露水平的人群中，这种甲状腺干扰潜力具有毒理学意义。因此，我们工作的一个关键启示是，对于这类新兴污染物的安全评估
资助
本项目得到了中国国家自然科学基金（82241089 和 81930094）的支持。
作者贡献声明
张强：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，正式分析。梅尔文·E·安德森：撰写 – 审稿与编辑，方法学，概念化。陈宇：撰写 – 原稿，验证，方法学，研究，正式分析，数据管理。杨莉莉：方法学，研究，正式分析，数据管理。庄建辉：验证，方法学，研究，正式分析，数据管理。滕梦颖：撰写 – 原稿，验证，
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
