多发性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T细胞治疗后出现的肌肉骨骼不良事件：临床特征与免疫相关性分析

《Transplantation and Cellular Therapy》：Musculoskeletal Adverse Events Following BCMA CAR-T Cell Therapy in Multiple Myeloma: Clinical Characteristics and Immune Correlates

本研究首次系统分析了BCMA CAR-T疗法后肌骨骼不良反应（MSK AE），发现29%患者出现严重且持久的关节疼痛和骨痛，与非裔患者及基线PMN-MDSCs减少相关，并伴随持续炎症因子升高。

　　

安珀·冯（Amber Feng）| 建武（Jian Wu）| 崔泰雄（Taewoong Choi）| 王小北（Xiaobei Wang）| 塔尼娅·贝拉维亚（Tanya Bellavia）| 金伯利·伯彻（Kimberly Burcher）| 劳伦·琼斯（Lauren Jones）| 丹尼尔·施鲁姆（Daniel Schrum）| 艾琳·埃伯温（Erin Eberwein）| 程思凯（Sikai Cheng）| 帕克·马修斯（Parker Mathews）| 谢玛·贾巴尔（Shaima Jabbar）| 特雷尔·科林（Terrell Coring）| 克里斯蒂娜·加斯帕雷托（Cristina Gasparetto）| 克里斯蒂安娜·科斯塔·蔡斯（Cristiana Costa Chase）| 格温·朗（Gwynn Long）| 苏珊娜·柯比（Suzanne Kirby）| 林晨宇（Chenyu Lin）| 乔纳森·哈金斯（Jonathan Huggins）| 帕特里克·谭（Patrick Tam）| 康宇斌（Yubin Kang）

美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心内科，邮编27710

扩展结构摘要

背景

针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法彻底改变了复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗方式。尽管细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征等危及生命的毒性反应已被充分研究，但肌肉骨骼不良事件（MSK AEs）尽管可能严重影响患者生活质量，却仍知之甚少。

目的

研究商业BCMA CAR-T疗法后RRMM患者中MSK AEs的发生率、临床特征、时间模式及免疫学相关因素。

研究设计

我们进行了一项单中心回顾性队列研究，纳入了2022年12月至2025年2月期间接受商业BCMA CAR-T疗法（ciltacabtagene autoleucel或idecabtagene vicleucel）的69名连续RRMM患者，随访时间至少为3个月。MSK AEs定义为临床记录中的新发或加重的关节痛、肌肉痛或骨痛。我们通过流式细胞术分析免疫细胞群体并在多个时间点测量细胞因子来进行全面的免疫特征分析。

结果

20名患者（29%）出现了MSK AEs，中位发病时间为CAR-T治疗后39天（范围18-76天），中位持续时间为61天（范围14-299天）。6名（30%）受影响患者出现3级事件，其中5名（83%）需要使用阿片类药物，3名（50%）需要使用皮质类固醇。70%的患者有多关节受累，髋关节是最常见的受累部位（70%），其次是膝关节和肩关节（各35%）。与其它种族相比，黑人患者发生MSK AEs的频率显著更高（55% vs 18%，p=0.0095），并且与无ICANS的情况相关（0% vs 31%，p=0.0139）。出现MSK AEs的患者在淋巴清除前的基线多形核髓系来源抑制细胞（PMN-MDSCs）水平显著较低（p=0.0187），并且在CAR-T治疗后6个月表现出独特的炎症特征，IL-12（589 vs 423 pg/mL，p=0.0003）、TNFα（p=0.0015）、IFNγ（p=0.013）和MIP-1β（p=0.011）水平升高。未发现与CAR-T产品、治疗反应或CAR-T持久性标志物之间的关联。

结论

MSK AEs是一种常见的但未被充分认识的毒性反应，影响了近三分之一的BCMA CAR-T治疗患者，常常导致严重的、长期的残疾。基线PMN-MDSC减少和持续炎症细胞因子升高的预测性指标为病理生理机制提供了见解，并提示了风险分层和针对性治疗干预的潜力。这些发现需要进一步的前瞻性验证以及标准化评估和管理方案的制定。

引言

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，2022年全球新增病例约为187,952例。^{1, 2}尽管有了蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等显著的治疗进展，MM仍然无法治愈，大多数患者会经历多次复发，需要连续接受多种治疗方案。^{3, 4}

针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的变革性治疗方法。两种BCMA靶向CAR-T产品idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel已获得FDA批准，其中ciltacabtagene autoleucel最近还获得了二线治疗的扩展批准。^{5, 6}真实世界研究继续验证这些疗法在更广泛患者群体中的有效性。^{7, 8, 9, 10}

然而，CAR-T疗法伴随着独特的毒性反应，这些反应带来了重大的临床挑战。已知的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些情况可能危及生命，需要密切监测和管理。¹¹其他新兴的毒性反应包括持续性细胞减少、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、免疫效应细胞相关肠炎、帕金森综合征和孤立的颅神经麻痹。^{12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21}肌肉骨骼不良事件（MSK AEs）如关节痛、肌肉痛和骨痛在CAR-T治疗后较为常见，但在文献中仍缺乏充分描述。CARTITUDE-4研究报道15.4%的患者出现关节痛⁶，但未进一步详细阐述这些症状。其他报告描述了接受CD19定向自体或异体CAR-T细胞治疗的个别患者出现这些症状的情况，但未进行深入讨论^{22, 23, 24, 25, 26, 27, 28}。迄今为止，尚无研究探讨这些不良事件的发病机制、风险因素和最佳管理方法，尽管它们对患者发病率和生活质量有显著影响。针对BCMA靶向治疗的这些事件的系统研究仍十分缺乏。

在这项研究中，我们首次全面分析了商业BCMA CAR-T疗法后RRMM患者的MSK AEs，包括详细的临床特征和相关免疫学分析，以阐明潜在的病理生理机制。

研究设计和参与者

这项单中心回顾性队列研究获得了杜克大学医学中心机构审查委员会的批准（方案编号：Pro00109903，批准日期：2021年12月13日），并遵循《赫尔辛基宣言》进行。研究纳入了2022年12月1日至2025年2月1日期间接受商业BCMA CAR-T疗法的69名连续RRMM患者，随访时间至少为3个月。

数据收集

患者数据从电子医疗记录中提取并存储在安全系统中

患者特征

在69名患者中，56名（81%）接受了ciltacabtagene autoleucel治疗，13名（19%）接受了idecabtagene vicleucel治疗。CAR-T治疗时的中位年龄为63岁（范围42-86岁），其中35名（51%）为女性。队列中68%为白人，29%为黑人，3%为其他种族。从诊断到CAR-T治疗的中位时间为6.9年，78%的患者之前接受过自体干细胞移植（表1）。

MSK AEs的发生率和临床特征

20名患者（29%）在CAR-T治疗后出现了MSK AEs。症状中位出现时间为CAR-T治疗后39天（范围18-76天）

讨论

本研究首次全面描述了BCMA CAR-T疗法后的MSK AEs，发现这种毒性反应影响了近三分之一的患者，导致严重的、长期的残疾。我们的发现揭示了独特的人口统计学、免疫学和炎症特征，为风险分层和针对性干预提供了依据。

一些可能的混杂因素可以解释这些症状

结论

MSK AEs是一种常见的、未被充分认识的毒性反应，影响了近三分之一的BCMA CAR-T治疗患者，导致显著的发病率。基线PMN-MDSC减少和持续炎症细胞因子升高的特征为病理生理机制提供了见解，并指出了潜在的治疗靶点。系统性识别、风险分层和基于证据的管理是全面CAR-T护理的重要组成部分。

作者贡献

YK、AF和JW设计了研究，分析了数据，进行了统计分析并撰写了论文。KB和TC收集数据，提供了方法建议并修订了论文。XW、TB、LJ、PM、SJ、SK、CG、CCC、GL、TC和KRN收集数据并修订了论文。DS、EE、SC、JH和PT收集数据并管理了数据库。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢参与这项研究的患者以及杜克大学血液癌症研究所的CAR-T团队。本研究得到了NCI R21 CA267275项目的支持（资助给YK）。