综述：2026年的生育力保护：欧洲和美国的现状——针对接受造血干细胞移植的儿童和青少年——代表Westhafen Intercontinental Group提出的建议
《Transplantation and Cellular Therapy》：Fertility preservation in 2026: Current Landscape in Europe and the United States for Children and Adolescents Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation - Recommendations on behalf of the Westhafen Intercontinental Group
编辑推荐：
儿童和青少年造血干细胞移植（HSCT）后生育保存（FP）策略及多学科协作实践研究。本文系统综述HSCT相关化疗/放疗对性腺功能的损伤机制，分析不同性别的生育力保存方案（如卵巢组织冷冻、卵子冷冻、睾丸组织冷冻等），探讨FP实施时机与窗口期选择标准，并强调法律保障、费用覆盖及标准化指南对提升全球医疗可及性的重要性。
安德烈亚·贾里施（Andrea Jarisch）|塞思·J·罗茨（Seth J. Rotz）|亚历山德罗·卡托尼（Alessandro Cattoni）|布兰丁·库尔比埃（Blandine Courbiere）|斯科特·D·伦迪（Scott D. Lundy）|凯尔·E·奥尔维格（Kyle E. Orwig）|凯瑟琳·波洛（Catherine Poirot）|让-于格·达尔（Jean-Hugues Dalle）|雷切尔·菲兰（Rachel Phelan）|塔玛拉·迪施-弗拉内托（Tamara Diesch-Furlanetto）
德国美因河畔法兰克福歌德大学法兰克福大学医院儿童与青少年科儿科干细胞移植与免疫学部门
摘要
造血干细胞移植（HSCT）和其他细胞疗法的进步持续改善了接受这些治疗的儿科患者的长期预后。然而，治疗对未来生育能力的影响可能会对患者的生活质量产生重大影响。随着移植技术的改进，生育能力保存（FP）的选项和结果也在不断发展。如今，卵巢组织冷冻保存和睾丸组织冷冻保存等方案已更加普及，可以用于非常年幼的患者。提供生育能力保存的时间和选择可能很复杂，在为患者和家属提供咨询时需要考虑许多因素。成本和可及性也因患者所在的国家或地区而异。本文旨在提供关于所有接受异体HSCT的儿童和青少年应接受的当前生育能力保存策略和推荐的最新概述。通过总结当代的证据和实践，本文可能为临床医生提供支持，以便为所有符合条件的患者提供公平、知情且可获得的生育能力保存咨询和护理。
引言
异体造血干细胞移植（HSCT）是儿科患者中一种高效且可能具有治愈效果的疗法，适用于高风险恶性血液系统疾病以及严重的非恶性疾病，包括血红蛋白病、先天性免疫缺陷、再生障碍性贫血和某些代谢性疾病。1,2 自体HSCT作为几种预后不良的实体瘤（如N-myc扩增型和/或IV期神经母细胞瘤及某些脑肿瘤）的巩固治疗。1,3 此外，基于造血干细胞的基因疗法最近为遗传性疾病（如白质营养不良症和血红蛋白病）扩展了治疗选择。4
大约75-80%的儿科异体HSCT以及几乎所有自体HSCT和基因治疗程序都使用骨髓清除方案，这些方案结合了全身照射（TBI）或烷化剂。5 这些方案会导致男性和女性患者出现高风险的生殖腺损伤，对未来的生育能力构成严重威胁。6 必须全面评估个体风险，考虑之前的治疗情况、清除方案的具体组成和强度、基础疾病以及患者的性别、年龄和青春期阶段。
生育能力受损仍然是影响HSCT幸存者生活质量的主要长期不良后果之一。因此，关于生育能力风险和可用保存方案的全面透明咨询至关重要，在许多国家这是法律要求的。
本文旨在提供儿科HSCT环境中当前生育能力保存策略的最新概述，并包括来自Westhafen Intercontinental Group的一个子组的建议，该小组由国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的发病率、恢复和生存工作组以及欧洲骨髓移植学会（EBMT）的儿科疾病工作组的领导者组成。通过这些小组的代表们的共同努力，完成了论文的规划、撰写和编辑工作。通过总结当代的证据和实践，并明确推荐实施生育能力保存措施，我们希望支持临床医生为所有符合条件的患者提供公平、知情且可获得的生育能力保存咨询和护理。
咨询与决策
在HSCT前阶段提供生育能力咨询对移植医生来说具有挑战性。虽然需要提供关于HSCT相关风险的具体事实和数据，但他们还必须尊重患者的自主意愿、想法和个人判断，以确保获得经过认证的知情同意。患者及其父母必须了解移植的指征、涉及的程序、急性副作用等
女性
对于青春期前的女孩，目前唯一的生育能力保存选项是卵巢组织冷冻保存（OTC），因为她们尚未产生成熟的卵子（图1）。该过程包括腹腔镜下切除卵巢组织，随后进行解冻和冷冻保存。根据基础疾病的不同，这些组织可以原位或异位移植，以恢复内分泌和内分泌卵巢功能及生育能力，尽管重新植入组织的半衰期
卵子冷冻保存
青春期后的女性可以接受卵子冷冻保存，这涉及激素刺激以诱导成熟卵泡的生长。在超声引导下通过阴道取卵，然后进行玻璃化保存。当未来希望怀孕时，解冻的卵子通过体外受精（IVF）或胞浆内精子注射（ICSI）进行受精。据报道，每个解冻卵子的活产率在4%到25%之间36,37，因此临床医生的目标是治疗相关毒性和对生育能力的影响
HSCT前使用的清除方案本质上具有生殖腺毒性，会导致严重的长期生殖内分泌后遗症。50,51 这些影响高度依赖于清除方案的类型和剂量以及患者的年龄和性别。6,52 了解这些因素对男性和女性生殖腺功能的差异性影响对于制定生育能力保存策略和优化生存者护理至关重要，然而理解生育能力风险的固有挑战使得这项任务变得复杂。男性
在男性中，生殖细胞比莱迪希细胞（Leydig细胞）对放射线和化疗更敏感，接受骨髓清除方案治疗的血液系统恶性肿瘤或骨髓衰竭患者中无精症的发生率超过85%至90%。83 相反，仅接受化疗的患者通常会保留睾酮分泌84，而接受全身照射（TBI）后多达一半的癌症幸存者会出现性腺功能减退。85,86睾丸损伤的概率和严重程度
可及性和费用覆盖
生育能力保存现在被认为是接受HSCT或其他细胞疗法的儿科患者护理的重要组成部分。尽管意识不断提高，但不同中心的可及性和实施情况仍存在很大差异。差异源于国家立法、保险覆盖范围、机构资源、技术能力以及提供者和家庭之间的认识程度。一些国家（如法国和以色列）法律规定必须提供生育能力保存服务，而其他国家则依赖机构或地区
生育能力保存的实施和时间
为HSCT转诊的儿童和青少年提供生育能力保存的时间取决于平衡几个关键因素。早期咨询和转诊给生殖专家至关重要，理想情况下应在诊断时进行，当HSCT是可能的治疗途径时。应根据疾病的具体情况，采取个体化的方法，在诊断时、治疗周期之间、缓解期或清除方案之前确定可能的“机会窗口”（表3）。在患者治疗的不同阶段，应重新评估生育能力保存的必要性
化疗暴露后的畸形风险
通过自然受孕出生的父亲在多年前接受过化疗或放疗的孩子的先天性畸形风险并未显著增加99,100。应告知患者，在癌症治疗后立即收集的精子可能存在更高的遗传损伤风险。46同样，母亲在怀孕前接受过化疗或放疗的孩子的风险也没有显著增加
生育能力保存后的畸形风险
关于生育能力保存后先天性畸形风险的数据很少，需要长期随访那些通过冷冻卵子或冷冻-解冻卵巢组织怀孕的女性。在一个大型单胎活产登记研究中，未经辅助生殖技术怀孕的孩子的重大畸形发生率为4.2%。在辅助生殖技术的背景下，使用新鲜胞浆内精子注射（IVF）的怀孕风险为6%，使用恶性细胞重新引入的风险
重新植入冷冻保存的生殖腺组织存在恶性细胞重新引入的风险，尤其是在涉及骨髓的疾病中。在完全缓解期间收集组织可以降低这一风险，但基于骨髓形态、流式细胞术或下一代测序的最佳阈值尚未确定。106, 107, 108 在白血病患者的卵巢和睾丸组织中均检测到了微量残留疾病。107, 108, 109尽管如此
基因治疗
使用基因改造的造血干细胞的新兴治疗方法在非恶性疾病（如白质营养不良症、免疫缺陷和血红蛋白病）中显示出令人鼓舞的结果。目前的方案通常包括使用烷化剂的骨髓清除。治疗前的生育能力咨询应包括讨论遗传疾病的遗传传播风险、可用的保存选项和时间安排，并考虑特定因素结论
生育能力保存已成为接受HSCT的儿童和青少年综合护理的重要组成部分。冷冻保存、外科技术和多学科咨询的进步显著改善了幸存者的生殖健康前景。然而，不同机构和国家之间的可及性、时间和实施情况仍存在差异，反映了资源、立法和认识程度的差异。为了实现公平的护理，需要制定标准化的国际指南
资金支持
CIBMTR主要得到美国国家癌症研究所（NCI）的Public Health Service U24CA076518、美国国家心肺血液研究所（NHLBI）和美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持；美国卫生资源和服务管理局（HRSA）的75R60222C00011；以及美国海军研究办公室的N00014-25-1-2146的支持。此外，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）还提供了U01AI184132的额外联邦支持；利益冲突声明
AJ：诺华（Novartis）、美达科（Medac）、维克斯（Vertex）、奇西（Chiesi）、默克（Merck）SJR：WCG Clinical Services、Syndax、NMDP
JHD：Jazz、美达科（Medac）、Neovii、诺华（Novartis）、Orchard、辉瑞（Pfizer）、赛诺菲（Sanofi）、维克斯（Vertex）
TDF：Jazz、Neovii、MSD、Sobi、诺和诺德（Novo-nordisk）
致谢
Westhafen Intercontinental Group（WIG）是一个科学联盟，包括国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）、欧洲骨髓移植学会（EBMT）、儿科疾病工作组（PDWP）、I-BFM、儿童肿瘤学组（COG）和儿科移植与细胞治疗联盟（PTCTC）。
