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Ozempic 因其在治疗肥胖症和糖尿病方面取得的显著成功而频频登上新闻头条。然而，它只是肽类药物中的一种，这类药物正迅速发展，其作用介于小分子药物（如阿司匹林）和生物制剂（如抗体）之间。
（加州圣巴巴拉）——Ozempic 因其在治疗肥胖症和糖尿病方面取得的显著成功而频频登上新闻头条。然而，它只是肽类药物中的一种，这类药物正迅速发展，其作用机制介于小分子药物（如阿司匹林）和生物制剂（如抗体）之间。
加州大学圣巴巴拉分校的一个研究团队开发了一种高效合成非天然氨基酸并将其应用于肽构建的技术。他们希望这项发表在《美国化学会志》上的研究方法能够显著推动肽的研究进展，使科学家能够获得更多自然界中仅存在的22种氨基酸以外的氨基酸。
“关键优势在于，这些氨基酸从该过程中直接以可用于合成肽的形式存在，无需额外的修饰步骤，”第一作者、化学与生物化学系资深作者张黎明实验室的博士生菲尔·科恩克（Phil Kohnke ）说道。“与现有方法相比，这是迄今为止报道的最直接、应用最广泛的方法之一。”
生命的机制
氨基酸是蛋白质的组成单元，使其成为最基本的生物分子之一。10到50个氨基酸连接在一起形成肽。而蛋白质则更长、更复杂，并且可能由多个肽组成。
就像叠杯子一样，这些组成单元只能以一种方式组合：一个氨基酸的氨基总是与另一个氨基酸的羧基相连。就像叠杯子能拼出颜色图案一样，氨基酸的排列顺序是肽和蛋白质的一个决定性特征。
尽管氨基酸种类繁多，但只有22种是生物体天然用于构建蛋白质的。这22种氨基酸包括20种由DNA编码的经典氨基酸，以及两种通过其他机制产生的氨基酸。“大自然巧妙地利用了这些氨基酸，”张先生说道。
科学家们已经能够以低成本生产天然氨基酸。“但我们开发了一种高效的化学合成方法，可以生产非天然或非标准氨基酸，这些氨基酸可以直接用于肽合成，”张教授说。
两步法
最近发表的一篇论文详细介绍了一种合成氨基酸并利用树脂支架将它们连接成肽的新技术。该团队利用金催化，以廉价易得的化学原料合成氨基酸。这项技术具有高度立体选择性，这意味着它可以生成具有特定手性的氨基酸，而不是生成左右手混合的氨基酸。
氨基酸连接需要暴露并激活反应位点。这对化学家来说是一大优势，因为它使他们能够按照所需的肽链序列连接分子。目前的合成技术需要在肽合成过程中去除保护氨基的基团并激活酸性基团。然而，他们的方法可以制备出酸性基团已经处于反应活性状态的氨基酸；只需要去除氨基的保护基团即可。
与张教授实验室近期对寡糖的研究类似，该团队利用树脂支架将氨基酸组装成肽。这种支架附着在正在生长的肽链的一端，使他们能够以反复迭代的方式将氨基酸逐个添加到分子上。“我们基本上是将各种分子连接到树脂上，然后让肽链不断生长，”他说道。
这项技术在工业界广受欢迎，因为它大大简化了纯化过程。无需费力地从溶液中纯化肽，只需将分子从支架上切割下来并洗脱即可。“我们的方法可以非常顺利地移植到这个工艺中，” Kohnke补充道。
扩大供应范围并创造机会
获取更多种类的氨基酸为生物化学家、医学研究人员和材料科学家开辟了全新的可能性。这就像用500种不同色调的调色板代替了22色的蜡笔盒。
但合成非天然氨基酸通常困难、昂贵或不切实际。“许多现有方法要么步骤繁琐耗时，要么仅适用于少数几种分子，要么需要进一步处理才能用于肽合成，”科恩克说。这项新技术基本解决了这些问题，能够简便、廉价地生产可直接用于肽合成的氨基酸。
张教授对开发新型肽类药物特别感兴趣。自20世纪20年代胰岛素首次合成以来，肽类药物已在全球80多种药物中得到应用，胰岛素的合成改变了1型糖尿病的治疗方式，使其从绝症变成了完全可控的疾病。
天然肽虽然有效，但却很脆弱——体内的酶会迅速将其破坏。“通过引入非天然氨基酸，药物设计师可以‘保护’肽免受酶的破坏，或者使其形成特定的形状，从而更好地与受体结合，”张解释道。Ozempic 本身就是这种方法的一个成功案例，它除了含有脂肪酸侧链外，还含有一个非天然氨基酸。
张氏实验室目前正致力于实现该过程的自动化。要充分发挥非天然氨基酸的潜力，就需要让非化学专业人士也能轻松获取这些氨基酸。为此，他们正积极寻求与其他研究团队合作，以使该技术更易于应用于药物研发和材料研究领域。
