《Annals of Medicine》：A novel inflammation-nutrition risk score (INRS) and its related nomogram model to predict radiological bronchiectasis in patients after tuberculosis infection in Wuhan, China
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这篇研究开发并验证了一种新型的炎症-营养风险评分（INRS）及其列线图模型，用于预测结核病（TBI）后患者发生影像学支气管扩张（RBE）的风险。研究发现，高龄、吸烟、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）增高、低白蛋白血症（Albumin<35.5g/L）和高INRS（≥1.86）是RBE的独立危险因素，所构建的模型在多个队列中表现出优异的预测能力、校准度和临床应用价值，为结核病后管理提供了精准的风险分层工具。
引言：结核病后支气管扩张的研究背景与挑战
支气管扩张（BE）是一种以支气管不可逆性病理性扩张为特征的慢性呼吸系统疾病，可表现为慢性咳嗽、咳痰等症状，也可无临床症状，后者被称为影像学支气管扩张（RBE）。全球范围内，支气管扩张的发病率和患病率呈上升趋势，带来了沉重的社会经济和公共卫生负担。支气管扩张的病因多样，其中感染后遗症，特别是结核病（TB）感染后，是除特发性支气管扩张外最常见的病因。研究表明，结核病后肺部疾病患者中，约有40%的人在完成抗结核治疗后会发展为中度至重度的支气管扩张。然而，RBE可能仅表现为影像学发现，常伴有轻微或无临床症状。结核感染后RBE的长期临床结局尚不清楚，但初步研究提示，伴有RBE的结核病患者生存率可能更低，且部分无症状RBE患者可能在数年内进展为有临床症状的支气管扩张（CBE）。因此，早期识别RBE的风险因素，对高风险个体进行早期干预，对于改善结核病后患者的长期预后至关重要。目前，关于结核感染后RBE的流行情况、风险因素及管理数据仍然匮乏。为填补这一空白，本研究旨在调查中国武汉地区结核病后患者中RBE的患病率，识别其风险因素，并开发一种新型的炎症-营养风险评分（INRS）及相应的列线图模型，以实现对RBE的早期预测，从而推动结核病后精准医疗的发展。
材料与方法：多中心回顾性研究设计与分析流程
本研究是一项多中心回顾性研究，纳入了来自武汉金银潭医院和武汉协和医院两个医疗中心的2210名有结核感染（TBI）病史的患者。所有患者均隶属于华中科技大学同济医学院。根据影像学支气管扩张（RBE）的国际共识标准，患者被分为RBE组和非RBE（NRBE）组。来自武汉金银潭医院的1825名患者被随机分配到开发集（70%）用于构建INRS和列线图模型，以及内部验证集（30%）用于初步验证。来自武汉协和医院的385名患者构成了独立的外部验证集。
研究纳入了有确诊的肺结核病史、已完成抗结核治疗且在评估时处于稳定临床状态的患者。RBE组的诊断严格遵循国际共识的影像学标准。排除标准包括年龄小于18岁、关键信息不可用，以及RBE组中在索引结核感染事件前已被诊断为RBE或CBE，或因囊性纤维化、间质性肺病或其他呼吸系统疾病导致的牵引性支气管扩张。
研究从两家医院的统一电子病历（EMR）系统中提取数据，以最大限度地减少人工记录偏差。收集的变量包括人口统计学特征、治疗史、吸烟饮酒史、合并症、潜在的肺部疾病、影像学特征以及实验室指标。研究计算了多种炎症和营养指数，包括系统性炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、衍生NLR（dNLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与高密度脂蛋白比值（NHR）、单核细胞与高密度脂蛋白比值（MHR）、血小板与高密度脂蛋白比值（PHR）、单核细胞与红细胞比值（MRR）、C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）、C反应蛋白与前白蛋白比值（CPR）、C反应蛋白与淋巴细胞比值（CLR）、血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞-血小板（HALP）评分、预后营养指数（PNI）和控制营养状态（CONUT）评分。
研究实施了多阶段质量控制措施，包括双人独立数据提取、异常值核查、最终数据审计以及标准化数据采集时间点。在统计分析前，对每个变量的缺失率进行了评估。缺失率低于20%的变量采用多重插补技术进行填补，而缺失率大于或等于20%的变量则从后续分析中排除。在构建模型前，对所有候选预测变量（包括基础实验室指标和复合指数）进行了正式的共线性诊断。通过皮尔逊相关矩阵和方差膨胀因子（VIF）分析识别和处理高度相关的变量。在开发集中，基于在单因素分析中具有统计学差异的炎症和营养指标，通过单因素和多因素逻辑回归分析（ULSA和MLSA）构建了INRS。随后，通过受试者工作特征（ROC）分析和多因素逻辑回归分析评估了INRS对RBE的预测性能和稳定性，并在内部和外部验证集中进行了验证。
在完成共线性诊断后，将INRS以及单因素分析中P值小于0.05的剩余变量纳入LASSO回归（通过glmnet包进行10折交叉验证）以进行进一步的变量选择。通过多因素逻辑回归分析确定最优预测因子，从而构建RBE列线图模型。通过ROC分析（通过DeLong检验比较训练集和验证集的AUC）、校准曲线分析（CCA）以及决策曲线分析（DCA）来综合评估模型的性能、校准度和临床效用。
结果：研究人群特征、INRS构建与模型验证
研究共纳入了1825名来自武汉金银潭医院的结核感染后患者。其中，1308名患者（70%）被随机分配到开发集，517名（30%）构成内部验证集。此外，来自武汉协和医院的385名患者形成了独立的外部验证集。在开发集中，RBE组和NRBE组在年龄、吸烟史、慢性肺心病（CPHD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及多种炎症-营养指数（如PNI、HALP、SII、CAR）等一系列人口统计学、临床和实验室变量上存在显著差异。
在模型构建前进行的正式共线性诊断显示，部分变量间的两两相关系数（r）大于0.7，存在严重的双变量共线性。对于存在严重共线性的变量，研究采用了优先保留策略来消除冗余：保留对模型贡献最大的变量，排除其他相关变量。“最高贡献”的定义基于三个标准：临床相关性、统计学显著性（单因素逻辑回归中最低的P值）以及效应大小（单因素分析中比值比的最大绝对值）。经过共线性处理后，剩余变量的两两相关系数（r）均小于0.7，且VIF值小于5，确认不存在显著的多重共线性。
单因素和多因素逻辑回归分析确定了构建炎症-营养风险评分（INRS）的四个关键指标：PNI、HALP评分、Lg(SII)和CAR。最终得出的公式为：INRS = -0.051 × PNI - 0.031 × HALP + 1.385 × Lg(SII) + 0.142 × CAR，其最佳ROC衍生截断值为1.86。INRS在所有队列中均表现出稳定的预测性能，在开发集、内部验证集和外部验证集中的AUC分别为0.757、0.754和0.761。在对年龄、性别、体重、吸烟、饮酒、合并症和其他实验室指标等潜在混杂因素进行调整后，INRS仍然是RBE的显著预测因子，证实了其作为独立生物标志物的稳定性和潜力。
通过LASSO回归选择的14个候选预测因子进入单因素分析。随后的多因素逻辑回归分析确定了RBE的六个独立危险因素：年龄≥60岁、当前吸烟、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）≥12.8%、白蛋白<35.5g/L以及INRS≥1.86。
整合了这六个独立风险因素的临床列线图被构建出来，用于预测个体RBE风险。该模型在开发集、内部验证集和外部验证集中均表现出优异且一致的判别能力，AUC分别为0.839、0.837和0.829。DeLong检验显示，开发集与内部验证集或外部验证集之间的AUC无显著差异，证实了模型在不同队列间稳健的判别性能。校准曲线显示，所有队列中RBE的预测概率与观察概率之间具有良好的一致性。决策曲线分析进一步证实了该列线图的临床效用。与单独使用INRS相比，该列线图在所有验证集的广泛阈值概率范围内提供了更高的净收益，支持其在临床决策中的优越价值。
讨论：炎症-营养失衡在RBE发生中的作用与模型意义
影像学支气管扩张（RBE）是一个近期被明确定义的影像学实体。随着研究的深入，RBE在包括结核病在内的多种呼吸系统疾病中受到越来越多的关注。在本研究来自中国武汉的队列中，结核感染后RBE的发生率为42.33%，与印度报告中约40%的发生率接近。
越来越多的证据将系统性炎症和营养状况与有临床症状的支气管扩张（CBE）联系起来。本研究发现，与NRBE组相比，RBE组的SII、NHR、MHR、PHR、MRR、CAR、CPR和CONUT评分显著升高，而PNI和HALP评分显著降低。多变量分析证实，较低的PNI、较低的HALP、较高的Lg(SII)和较高的CAR是结核感染后发生RBE的独立危险因素。这些发现与先前关于CBE的研究一致，并表明炎症激活和营养消耗在支气管扩张的发病机制早期就已发生。我们假设持续的炎症和营养不良可能驱动无症状RBE向有症状CBE的进展。为了进行早期风险分层，我们开发了INRS，它在所有队列中表现出一致且中等的预测性能。为了提高准确性，我们将INRS与关键临床变量相结合，构建了更稳健的预测列线图。
最终模型确定了六个独立危险因素：年龄≥60岁、当前吸烟、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、RDW-CV≥12.8%、白蛋白<35.5g/L和INRS≥1.86。与年龄增长的相关性与CBE的流行病学一致。吸烟是印度结核后支气管扩张患者中更普遍的因素，也是其他背景下已知的RBE风险因素，可能通过尼古丁诱导的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放促进支气管炎症。与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的强关联强调了共同的病理生理途径，特别是中性粒细胞炎症和局部免疫力受损，这会导致气道损伤和重塑的持续。低白蛋白血症作为营养缺乏和系统性炎症的标志物，证实了其作为风险因素的作用。虽然RDW-CV与贫血结核病患者的不良结局有关，但本研究首次报告了其与结核感染后RBE风险的独立关联，突出了其作为一种新型血液学生物标志物的潜力。
最终，成功构建了预测列线图模型，以识别结核感染后RBE的高危人群。该预测模型在开发队列、内部验证队列和外部验证队列中均表现出优异的预测价值。此外，基于INRS的列线图模型在开发、内部验证和外部验证队列中也表现出很强的准确性和临床实用性。据我们所知，仅有一项先前的研究开发了预测RBE进展为CBE的模型。因此，我们的研究首次开发并验证了基于炎症-营养的评分以及用于预测结核感染后RBE发病率的综合列线图。
该模型具有几个转化优势。首先，它整合了致病机制（炎症-营养失衡）和易于获取的临床参数，能够实现针对性的干预，如戒烟、营养支持和抗炎管理。其次，所有纳入的变量即使在基层医疗机构也常规可及，这使得该工具对于资源有限、结核病负担高的地区特别有价值。最后，其高预测准确性有助于对高风险个体进行早期分诊和专科随访，可能降低进行性肺病的发病率、相关的医疗成本，并改善长期生活质量。然而，本研究也存在一些局限性。首先，所有参与者均来自武汉；INRS对其他人群的普适性需要进一步验证。其次，我们无法完全排除抗结核治疗对炎症和营养生物标志物的潜在混杂影响。第三，一个关键限制源于我们的回顾性横断面设计。我们缺乏关于完成抗结核治疗与用于诊断RBE的胸部CT扫描之间的精确时间间隔的数据。因此，我们的研究确定了与治疗后评估时存在RBE相关的预测因素，但无法区分流行性RBE（在治疗完成时已存在）和偶发性RBE（在随访期间发生）。这种模糊性影响了已识别风险因素的病因学解释。
结论
总之，本研究首次开发了一种基于PNI、HALP、Lg(SII)和CAR的炎症-营养风险评分（INRS），用于预测结核感染后的RBE。INRS本身显示出良好的判别能力，其与临床参数在列线图中的整合产生了一个具有优异预测性能、校准度和临床实用性的工具。该模型为结核感染后患者的风险分层和个性化管理提供了一种实用的、基于证据的方法，代表了结核病后精准医疗迈出的一步。
