《The Aging Male》：Association between chronic inflammation status and serum testosterone and free testosterone in adult males
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本综述通过分析美国国家健康与营养调查（NHANES）的大样本数据，揭示了全身性炎症反应指数（SIRI）和全身性炎症综合指数（AISI）这两种新型复合炎症标志物与成年男性血清总睾酮（TT）及游离睾酮（FT）水平呈独立负相关。研究发现这种关联存在年龄异质性，且与生化性性腺功能减退（仅以TT定义时）风险增加相关。
引言
睾酮是男性主要的性激素，对生殖健康、性活动、情绪健康、心血管健康、代谢调节和认知功能至关重要。然而，生活方式改变和人口老龄化导致成年男性血清睾酮水平下降的患病率不断增加。睾酮水平降低与性功能障碍、代谢综合征、骨质疏松和抑郁等多种健康问题相关。血清中的睾酮主要以结合形式存在，而游离睾酮（FT）是血浆中未结合、具有生物活性的形式，虽然仅占睾酮总量的0.5%至3%，但介导了组织对睾酮的生物反应。
慢性炎症是多种慢性疾病的共同病理基础，也与男性血清睾酮水平的普遍下降相关。全身性炎症反应指数（SIRI）和全身性炎症综合指数（AISI）是新型、易于获取的炎症相关生物标志物，通过常规血检的细胞计数计算得出。它们作为评估系统性炎症的复合指标，其临床预测性能优于传统炎症标志物。尽管已有研究报道了其他炎症指标与睾酮缺乏的关联，但SIRI和AISI与血清总睾酮及游离睾酮的关系，及其潜在的年龄相关异质性仍不清楚。
方法
本研究的数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES）的四个周期：2011–2012、2013–2014、2015–2016和2021–2023。研究纳入了20岁及以上、具有血清睾酮、性激素结合球蛋白（SHBG）、血清白蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和单核细胞计数数据的男性。排除了有癌症病史、数据缺失或协变量信息不完整的参与者。
暴露变量为炎症指标AISI和SIRI，计算公式为：SIRI = 中性粒细胞计数 × 单核细胞计数 / 淋巴细胞计数；AISI = 中性粒细胞计数 × 血小板计数 × 单核细胞计数 / 淋巴细胞计数。研究结局是血清总睾酮和游离睾酮水平。游离睾酮（FT）根据NHANES数据库中的血清白蛋白、SHBG和血清总睾酮数据，采用Vermeulen等人建立的公式进行计算。
协变量包括年龄、种族、家庭收入贫困比（PIR）、身体质量指数（BMI）、吸烟状况、高血压、糖尿病和高胆固醇。统计分析采用了复杂的调查加权方法，并建立了三个多变量回归模型：模型I（未调整）、模型II（调整年龄和种族）和模型III（进一步调整吸烟、PIR、BMI、糖尿病、高血压和高胆固醇）。此外，还进行了平滑曲线拟合、阈值效应分析以及按年龄（20–39岁、40–59岁、≥60岁）分层的亚组分析。
结果
1. 炎症指标与血清总睾酮的关联
共有7，576名美国成年男性参与了炎症指标与血清总睾酮关系的分析。较高的SIRI和AISI水平与较低的血清总睾酮水平显著相关（P < 0.0001）。在SIRI和AISI的最高四分位数组中，睾酮水平最低。多变量回归分析显示，SIRI和AISI在所有模型中均与血清总睾酮呈一致的负相关。例如，在完全调整的模型III中，SIRI的β值为-0.04，AISI的β值为-0.05。
平滑曲线和阈值效应分析揭示了SIRI和AISI与血清总睾酮之间存在非线性负相关。对于SIRI，在拐点6.6以下，关联较弱（β = -0.04），而在此之上关联显著增强（β = -0.26）。AISI也表现出类似的非线性模式。
年龄分层分析表明，SIRI和AISI与血清总睾酮的负相关在所有三个年龄组（20-39岁、40-59岁、≥60岁）中均持续存在，尽管在40-59岁年龄组中关联强度有所减弱。
2. 炎症指标与游离睾酮的关联
共有3，590名美国成年男性参与了炎症指标与游离睾酮关系的分析。线性回归分析显示，SIRI和AISI在所有模型中均与FT水平呈逆相关。在完全调整的模型III中，SIRI的β值为-0.03，AISI的β值为-0.04。
曲线分析显示，SIRI与FT呈线性负相关，而AISI与FT呈非线性负相关。AISI在拐点6.6以下与FT无显著关联，但高于此阈值时则呈现强烈的负相关（β = -0.30）。
年龄分层分析揭示了重要的异质性：在20-39岁和≥60岁的男性中，SIRI和AISI均与FT水平呈显著负相关；然而，在40-59岁的男性中，这种关联不具有统计学意义。
3. 与生化性性腺功能减退的关联
当以血清总睾酮低于350 ng/dL来定义生化性性腺功能减退时，SIRI和AISI与之呈正相关。然而，当以游离睾酮低于8.4 ng/dL来定义时，在完全调整的模型中未观察到统计学显著性。
讨论
本研究证实，在美国成年男性中，较高的SIRI和AISI水平与较低的血清总睾酮和游离睾酮水平独立相关。处于SIRI或AISI最高四分位数的男性，其血清总睾酮或游离睾酮水平比最低四分位数组低约4–8%。尽管在人群水平上这种降低幅度看似不大，但对于睾酮浓度接近诊断阈值的个体，即使是轻微的下降也可能足以使其激素水平进入缺乏范围。
年龄分层分析的结果表明，慢性炎症指标与血清总睾酮的负相关在所有年龄组中都是一致的，但它们与游离睾酮的关联则具有年龄特异性，仅在年轻（20-39岁）和老年（≥60岁）男性中显著，而在中年（40-59岁）男性中不显著。这种差异可能部分归因于SHBG的复杂调节作用。SHBG水平随年龄增长而增加，但在中年时期受肥胖、胰岛素抵抗等因素影响变异性较大，这可能减弱了炎症与FT之间独立关联的检测能力。相比之下，年轻男性的SHBG水平相对稳定，老年男性则持续升高，这可能增强了炎症对FT的影响。
慢性炎症可能通过多种途径抑制睾酮生成。例如，促炎细胞因子可以直接抑制睾丸间质细胞中睾酮合成酶的活性，或通过干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴间接影响睾酮分泌。具体而言，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等因子可以抑制促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的活性，从而减少黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。此外，慢性炎症还会激活核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路，进一步破坏GnRH的正常分泌。氧化应激的增加也会损害类固醇生成酶（如P450scc和17β-HSD）的活性，直接影响睾酮的生物合成。
值得注意的是，睾酮本身具有免疫调节特性，可以抑制促炎细胞因子并促进抗炎因子（如IL-10）的表达。因此，睾酮水平下降可能削弱这些抗炎作用，从而可能形成一个炎症加剧与睾酮进一步降低的恶性循环。
结论
全身性炎症反应指数（SIRI）和全身性炎症综合指数（AISI）很可能与成年男性较低的血清总睾酮水平独立相关。然而，SIRI和AISI与游离睾酮的关联可能仅在特定的年龄组（20-39岁和≥60岁）中观察到。未来的纵向研究有助于阐明其因果关系，并评估针对炎症以维持睾酮水平、降低相关健康风险的临床效用。
