《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Serum Uric Acid-to-Creatinine Ratio Is Independently Associated with Sudomotor Dysfunction in Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Study
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本研究发现血清尿酸/肌酐比值（SUA/Cr）降低是2型糖尿病（T2DM）患者泌汗功能障碍（Sudomotor dysfunction）的独立风险因素。这为早期筛查糖尿病周围神经病变（DPN）提供了新的潜在指标，提示在评估尿酸对神经影响时需校正肾功能。
引言
糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy， DPN）是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus， T2DM）的主要并发症之一，在排除其他原因后，以糖尿病患者出现神经功能障碍为特征。近期研究表明，约50%的成年糖尿病患者最终会发展为DPN。此病症是糖尿病足溃疡的重要风险因素，而足溃疡是非创伤性下肢截肢的主要原因。此外，DPN还与跌倒风险增加、疼痛性神经病变症状以及生活质量下降相关。早期发现和有效管理DPN风险因素可降低其患病率并可能改变其进展。然而，由于早期DPN通常无症状，其早期检测具有挑战性。既往研究表明，在无症状DPN患者中，小纤维神经损伤通常先于大纤维神经损伤，而泌汗功能可作为小神经纤维功能的可靠指标。因此，识别泌汗功能障碍及其风险因素可以延缓DPN的进展。在此背景下，本研究使用SUDOSCAN设备通过测量手和脚的电化学皮肤电导（Electrochemical Skin Conductance， ESC）来评估泌汗功能。
先前研究表明，高尿酸血症与糖尿病患者发生周围神经病变的风险增加有关。然而，也有一些研究提示低血清尿酸（Serum Uric Acid， SUA）水平与更高的周围神经功能障碍风险相关，这引发了关于SUA与DPN关系的争议。这种差异可能是由于未根据肾功能校正血清尿酸水平。由于肾功能对尿酸排泄有影响，越来越多的研究使用经肾功能标准化的尿酸作为临床指标来评估T2DM的严重程度和预后。本研究采用血清尿酸/肌酐比值（SUA/Cr）来计算经肾功能标准化后的尿酸，旨在探究标准化UA与DPN早期表现——即T2DM患者的泌汗功能障碍——之间的关联，为DPN的早期筛查提供新思路。
材料与方法
本研究是一项单中心、住院患者横断面研究，纳入了2020年12月至2021年9月期间在该研究中心连续住院的患者。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究已获得中山大学附属第三医院伦理委员会的批准。根据1999年确立的世界卫生组织诊断指南，共纳入1134名年龄在18-80岁之间的成年T2DM患者。排除标准如下：存在各种糖尿病急性并发症；过去3个月内使用过可能影响尿酸水平的药物；其他原因导致的周围神经病变；严重肝肾功能不全；有外周血管疾病或足部截肢史。最终，共纳入781名患者参与分析。
记录参与者的体重、身高、静息收缩压和舒张压。经验丰富的临床医生进行详细访谈，记录参与者的个人信息、病史和近期用药情况。收集空腹血浆样本以评估糖化血红蛋白A1c、血清尿酸、血清肌酐、估算肾小球滤过率、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖水平。对每位参与者的手脚进行全面评估，检查是否存在可能损害皮肤完整性的问题，如干燥、溃疡、坏疽或截肢。体重指数（Body Mass Index， BMI）按体重除以身高的平方计算。SUA/Cr计算为SUA与肌酐的比值，用于确定经肾功能标准化的尿酸比率。根据样本分位数得出的SUA/Cr三分位数，参与者被分为三组：第一三分位组、第二三分位组和第三三分位组。
使用SUDOSCAN设备评估泌汗功能，该设备测量手和脚汗液的电化学皮肤电导。所有操作员均接受了严格的标准化培训以确保操作一致。测量在受控房间进行；测试前，参与者需移除手脚上的乳液、乳霜或茧，用无菌水清洁皮肤并彻底擦干，并禁食咖啡因、浓茶和尼古丁24小时以避免混杂效应。评估期间，参与者同时将手和脚放在两组不锈钢电极上。电极连接到台式计算机进行数据处理和分析。测试持续时间约为2-3分钟，在此期间，传感器使用反向离子电渗法测量汗液中的氯离子电流。氯离子电流以微西门子为单位测量。每个部位进行三次重复试验，并根据有效试验计算手部平均ESC和足部平均ESC。读数失败会导致试验无效，手或脚有≥2次试验失败的参与者被排除。泌汗功能障碍定义为手或脚的平均ESC测量值≤60 μS。
统计分析主要使用SPSS进行。连续数据以均值±标准差表示，非正态分布数据以中位数表示，分类数据以百分比表示。组间比较对连续变量采用单因素方差分析，对非正态分布的连续变量采用Kruskal-Wallis检验。分类数据使用卡方检验。采用Spearman相关系数评估SUA/Cr与手或脚平均ESC之间的关系。采用二元logistic回归分析评估SUA/Cr比值与泌汗功能障碍之间的关联。为减轻混杂因素对泌汗功能障碍的影响，将单变量分析中临床显著性水平p<0.05的变量纳入多变量logistic回归分析。模型1未调整任何变量；模型2调整了年龄和性别；模型3调整了年龄、性别、BMI、舒张压、吸烟状况、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病病程和空腹血糖。使用logistic回归计算比值比和95%置信区间。统计学显著性定义为p<0.05。考虑到不同人群间的差异，进行了亚组分析，考虑因素包括性别、年龄、糖化血红蛋白、BMI和糖尿病病程。
使用R软件进行了多重共线性分析以评估变量间的共线性。在多变量调整模型中应用限制性立方样条分析评估SUA/Cr与泌汗功能障碍之间的非线性关联。进行受试者工作特征曲线分析以确定SUA/Cr对T2DM患者泌汗功能障碍的预测价值。通过校准曲线评估预测模型的校准度，并计算Brier分数、校准截距和校准斜率来评估预测概率与实际概率之间的一致性；使用多维度判别指标来衡量模型性能。
结果
按SUA/Cr比值三分位数分组的参与者基线特征如表1所示。在781名参与者中，SUA/Cr较低组的男性比例、BMI、舒张压、甘油三酯、估算肾小球滤过率、空腹血糖、SUA、手部ESC和足部ESC均较低，而年龄、吸烟状况、高密度脂蛋白胆固醇水平、糖尿病病程、泌汗功能障碍比例和肌酐水平则显著增高。SUA/Cr第一、第二和第三三分位组的泌汗功能障碍患病率分别为65.0%、57.6%和48.9%。在其他基线特征方面未观察到显著差异。
Spearman相关分析显示，SUA/Cr比值与足部ESC和手部ESC均存在显著相关性。进一步通过二元logistic回归分析阐明了SUA/Cr比值与泌汗功能障碍之间的关联。如表2所示，与SUA/Cr水平较高的个体相比，SUA/Cr水平较低的个体发生泌汗功能障碍的风险显著增加（模型1）。在模型3中，调整了年龄、性别、BMI、舒张压、吸烟状况、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病病程和空腹血糖后，SUA/Cr比值降低与发生泌汗功能障碍的可能性之间的关联仍然显著。
多重共线性分析表明不存在严重的多重共线性。限制性立方样条分析结果表明，在多变量调整模型中，SUA/Cr与泌汗功能障碍之间存在显著的总体关联，但未发现非线性关联的证据，这表明SUA/Cr与泌汗功能障碍之间的关系是线性的。具体而言，SUA/Cr每增加一个标准差，泌汗功能障碍的风险逐渐降低。
在亚组分析中，无论性别、年龄、血糖控制不良、肥胖或糖尿病病程如何，SUA/Cr水平较低的个体比水平较高的个体更可能发生泌汗功能障碍（所有交互作用p>0.05）。
受试者工作特征曲线分析证实了SUA/Cr在检测T2DM患者泌汗功能障碍方面的预测价值。约登指数、敏感性和特异性分别为0.591、0.686和0.549。曲线下面积及其95%置信区间分别为0.652和0.612–0.693。对预测模型的系统评估显示出中等的判别能力和出色的校准度。校准曲线接近理想线，Brier分数为0.227，且校准截距和斜率理想，反映了预测概率与实际概率之间的高度一致性。
讨论
糖尿病周围神经病变是糖尿病的严重并发症，显著影响患者生活质量，导致死亡率增加、下肢截肢和疼痛性神经病变症状。因此，早期识别DPN及其风险因素对于延缓其进展至关重要。泌汗功能障碍作为小神经纤维损伤的可靠指标，被认为是DPN的早期表现。本研究当前的横断面研究发现，SUA/Cr水平最低三分位组参与者的泌汗功能障碍患病率显著高于最高三分位组。在调整了年龄、性别、BMI和其他潜在混杂因素后，最低三分位的SUA/Cr与泌汗功能障碍风险增加独立相关。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，主要在肝脏合成。大约70%的尿酸通过肾脏排泄，其余30%通过肠道排泄。由于肾功能显著影响尿酸水平，因此在研究T2DM患者SUA水平与周围神经病变之间的关系时，这是一个需要考虑的关键因素。目前，SUA与DPN之间的关系仍存争议，相互矛盾的研究结果可能归因于参与者肾功能的差异。然而，连接SUA和DPN的确切机制尚未完全阐明。
研究表明，升高的SUA作为一种生物活性促炎剂，可能引发氧化应激反应级联，最终促进炎症过程的启动和进展。此外，高SUA水平可能降低一氧化氮的产生，随后损害内皮细胞功能。这种损害导致局部血管收缩和组织灌注减少，进一步加剧DPN的发生和发展。然而，这些研究在分析时大多未将肾功能作为混杂因素进行调整。
相反，尿酸也可能通过抑制活性氧和过氧亚硝酸盐的形成而具有重要的抗氧化功能，从而防止血液中炎症细胞的活化。有报告称，相对较低的SUA水平可能影响周围神经功能，并成为T2DM患者发生DPN的风险因素。然而，其多元线性回归分析仅调整了糖化血红蛋白水平，未考虑肾功能对SUA水平的影响。一项涉及525名T2DM患者的前瞻性研究表明，即使在多变量模型中调整了估算肾小球滤过率和其他潜在混杂变量后，低SUA水平与DPN仍存在显著关联。然而，SUA水平与DPN之间的关联值得进一步研究。另有一项横断面研究未发现高尿酸血症与糖尿病周围神经病变之间存在直接相关性。
这些研究结果的差异可能归因于未根据肾功能调整血清尿酸水平。为了解决这个问题，本研究引入了尿酸经肾功能标准化的概念来探讨标准化UA与DPN之间的相关性，并揭示了SUA/Cr与泌汗功能障碍独立相关。这项研究为尿酸代谢与糖尿病神经病变的关系提供了新视角。此外，我们通过全面的亚组分析验证了SUA/Cr与DPN风险之间的关系在不同亚组中的一致性。这些结果表明，SUA/Cr与泌汗功能障碍之间的关联不因年龄、性别、血糖控制、体重指数和糖尿病病程而异。各种研究已经调查了SUA/Cr比值与糖尿病微血管和大血管并发症之间的关联，但未涉及糖尿病神经病变。据我们所知，这是第一项探讨SUA/Cr比值与泌汗功能障碍关系的研究。在本研究中，我们使用SUDOSCAN评估泌汗功能障碍，作为评估糖尿病神经病变的主要方法。该设备通过分析手脚汗液中的氯离子浓度来评估电化学皮肤电导，从而对汗腺功能可能存在的损伤提供精确评估。其诊断性能与金标准皮肤活检相当。检测糖尿病神经病变的极早期损伤并识别其风险因素——SUA/Cr，最终可能延缓DPN的进展并改善DPN患者的预后。
尽管有其优势，但当前研究也存在一些局限性。首先，作为一项横断面研究，它无法确定因果关系，需要进一步的前瞻性研究来验证这些结论。其次，我们的研究是一项单中心研究，仅涉及该研究中心住院的2型糖尿病患者；因此，在将这些结果推广到其他人群时应谨慎。第三，我们没有收集有关降糖药物使用的相关数据，一些研究表明二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2可能影响SUA水平，可能成为影响我们结果的混杂因素。第四，我们评估泌汗功能的主要工具旨在评估小纤维完整性，因此无法完全捕捉大纤维神经病变，这可能限制了我们全面评估周围神经受累的能力。最后，我们的数据集中缺乏白蛋白尿数据，这限制了我们理清早期肾损伤在SUA/Cr与泌汗功能障碍关系中潜在作用的能力。因此，未来需要纳入包括白蛋白尿在内的全面肾功能评估的研究来进一步验证我们的发现。
结论
总之，我们的研究结果表明，SUA/Cr比值与泌汗功能障碍独立相关，而标准化SUA水平与DPN独立相关。然而，SUA/Cr比值与泌汗功能障碍之间的关系需要通过额外的纵向研究来证实。作为假设生成性发现，它们也明确了验证的关键要求：采用前瞻性队列建立时序性、调整肾功能和影响尿酸的药物、验证替代的电化学皮肤电导阈值、以及评估在单中心住院患者样本之外的普适性。
