《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Weight Regain after Lifestyle Interventions is Associated with Higher Risk of Liver Inflammation: A Retrospective Observational Study
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本综述的核心发现是，通过生活方式干预实现体重下降后，若出现体重反弹，即使在常规代谢指标未明显恶化的情况下，也与早期肝脏生化指标异常和肝脏固有免疫活化相关。研究整合临床、生化指标与肝脏组织转录组学、免疫组化分析，揭示了体重反弹人群的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著升高，且肝脏中巨噬细胞标志物CD68和CD11B表达上调。这表明体重反弹可能优先触发肝脏的早期炎症反应，而非脂肪变性（Steatosis）或纤维化（Fibrosis）的显著进展，强调了在体重循环个体中进行早期肝脏风险评估的必要性。
方法
本研究为一项回顾性观察性研究，纳入2018年9月至2023年9月期间在上海交通大学医学院附属瑞金医院肥胖专科就诊的213名肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）患者。所有参与者均为年龄18至45岁的汉族人群。研究将患者分为两组：体重反弹组和体重维持组。体重反弹的定义是，通过生活方式干预（包括认知控制和运动）使初始体重下降至少5%，随后体重恢复至基线或超过基线；体重维持则定义为体重在基线体重的±5%范围内波动。研究排除了继发性肥胖、近三个月使用任何药物治疗、有滥用史以及体重轨迹不符合定义的患者。为减少混杂因素，研究采用倾向评分匹配（PSM）对年龄、性别、体重和BMI进行平衡。研究收集并比较了临床、生化指标以及非侵入性肝脏指数。在一部分接受减重手术的患者亚组中，还进行了肝脏组织学、转录组学、实时定量PCR和免疫组织化学分析。
结果
在匹配所有患者后，研究发现两组间代谢参数（如血糖指标、胰岛素抵抗与敏感性、血脂谱、甲状腺功能）无显著差异。然而，体重反弹组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著更高。具体而言，体重反弹组的ALT中位数为59.00 IU/L，而体重维持组为41.00 IU/L；AST中位数分别为33.50 IU/L和26.00 IU/L。
按性别进行的亚组分析显示，在匹配后的男性患者中，体重反弹组的ALT和AST升高趋势更为明显。而女性患者中，体重反弹组的血清尿酸水平更高，但肝脏酶学差异不显著。
使用达拉斯脂肪变性指数（DSI）、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）和纤维化-4（FIB-4）指数等非侵入性评分系统评估肝脏脂肪变性和纤维化，结果显示两组间无显著差异。
在进一步的分析中，研究对一部分提供了肝脏活检样本的减重手术患者（主要为男性）进行了组织学和分子生物学检测。组织病理学评估显示，两组的非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）和纤维化分期具有可比性。然而，转录组学分析揭示了差异：体重反弹组有296个基因上调和201个基因下调。基因本体（GO）富集分析和基因集富集分析（GSEA）表明，这些差异基因主要富集在与免疫相关的通路上，特别是巨噬细胞活化和单核细胞趋化。后续的定量PCR和免疫组织化学（IHC）染色证实，体重反弹组的肝脏组织中巨噬细胞标志物CD11B和CD68的表达显著上调，同时白细胞介素-6（IL-6）的表达也呈升高趋势。而作为肝星状细胞活化和纤维化标志物的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达在两组间无显著差异。
讨论
研究指出，尽管通过生活方式干预实现≥5%的体重减轻能够改善代谢健康，但体重反弹现象普遍存在。本研究发现，在调整混杂因素后，体重反弹并未导致广泛的经典代谢生物标志物恶化，但却与肝脏转氨酶的适度、持续性升高相关。这提示肝脏可能是体重反弹背景下一个特别敏感的器官。
研究观察到性别特异的生化反应模式，男性主要表现为肝酶升高，而女性则表现为血尿酸升高。其背后机制尚不明确，且由于女性样本量有限，结论需谨慎解读。
在组织层面，体重反弹个体表现出肝脏巨噬细胞标记物表达增加，而脂肪变性、纤维化的既定指标无差异。这一模式与以固有免疫活化为特征的早期肝脏改变相一致，先于可检测的脂肪变性或纤维化重塑出现。先天免疫在肝脏炎症中扮演核心角色，库普弗细胞和单核细胞来源的巨噬细胞促进了促炎信号传导和免疫细胞募集。本研究中巨噬细胞相关基因的选择性上调，与早期炎症反应模型相符。
研究还引入了关于代谢组织中先天免疫记忆的新兴证据进行讨论。此前暴露于肥胖相关的炎症刺激，可能诱导先天免疫细胞持久的功能重编程，从而在面临新的代谢挑战时产生更强的反应。在本研究中观察到的肝脏巨噬细胞标记物表达增加，与IL-6升高、IL-10降低的趋势，与“既往肥胖可能对肝脏先天免疫细胞产生印记”的假说相容，但这仍需纵向研究验证。
结论
本研究提供了新的证据，表明通过生活方式干预实现的减重效果，可能在随后的体重反弹中无法维持。与维持稳定肥胖状态的个体相比，经历体重反弹的个体表现出适度的但持续的肝脏转氨酶升高，以及肝脏巨噬细胞相关标志物表达增加，尽管尚未出现明显的脂肪变性或纤维化。通过整合生化和肝脏组织数据，本研究扩展了现有认知，指出体重反弹可能优先影响肝脏炎症通路，而明显的代谢功能障碍或结构性肝脏异常尚未显现。
在临床层面，这些结果表明，仅实现体重减轻可能不足以确保持久的肝脏健康。对于有生活方式干预后体重反弹史的个体，即使没有确诊的肝脏疾病，也可能受益于持续的肝脏相关生化参数监测。总之，本研究强调了在长期体重管理中早期进行肝脏风险评估的重要性，并指出了开展纵向研究以确定反复体重反弹是否会导致进行性肝损伤的必要性。
