《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：The Habit of Eating Vegetables First Is Linked with a Lower Risk of Diabetic Retinopathy and Nephropathy: Cross-Sectional Study in Japanese Diabetic Patients
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这项研究首次揭示了在糖尿病患者中，坚持“先吃蔬菜”的进餐顺序习惯，可能与糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病这两种微血管并发症的风险降低存在独立关联。文章通过横断面调查和逻辑回归分析，强调了控制餐后高血糖（postprandial hyperglycemia）在并发症管理中的潜在重要性，为糖尿病（diabetes）的饮食行为（eating behavior）干预提供了新的、易于实践的循证依据。
引言
全球糖尿病患者人数持续增长，预计到2045年将达到7亿。糖尿病治疗的一个重要目标是预防并发症，以提高预期寿命和维持生活质量。糖尿病的主要并发症包括微血管并发症（如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病肾病）以及大血管并发症（如心血管疾病和脑卒中）。严格的血糖控制对于预防这些并发症的发生至关重要。为实现严格的血糖管理并降低糖尿病并发症风险，在改善平均血糖水平的同时，控制餐后高血糖（postprandial hyperglycemia）至关重要。
除了运动和药物治疗，饮食疗法是糖尿病治疗中实现高质量血糖控制的关键。除了适当的热量摄入对纠正餐后高血糖有益外，先前针对糖尿病患者的研究报告了进餐顺序（如先吃蔬菜、先吃蛋白质或最后吃碳水化合物等）在降低餐后高血糖方面的效果。其中，有报告指出“先吃蔬菜”的习惯有助于纠正餐后高血糖，因此该习惯在管理糖尿病患者餐后高血糖方面被寄予厚望。既往研究报道，“蔬菜优先”饮食通过纠正餐后高胰岛素血症、膳食纤维延迟消化以及促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）分泌等生理机制发挥作用。
基于以上背景，可以推断，有望抑制糖尿病患者餐后高血糖的“先吃蔬菜”习惯，可能与较低的并发症风险相关，尽管尚未有此类关联的报道发表。本研究旨在探讨“先吃蔬菜”的饮食习惯与微血管并发症及大血管疾病之间的关联。
材料与方法
研究设计与受试者
这是一项针对在日本三重县伊势市伊势红十字医院门诊就诊的糖尿病患者进行的横断面研究。研究获得了伊势红十字医院伦理审查委员会的批准，并依据《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。入选标准包括在2023年6月至8月以及2024年6月至8月门诊就诊期间接受检查的糖尿病患者。排除标准为酗酒、严重精神疾病以及无法自行配合调查者。
并发症的测量
根据日本糖尿病学会的临床指南评估以下并发症：糖尿病视网膜病变的存在由眼科医生在诊断出单纯性视网膜病变、增殖前视网膜病变或增殖性视网膜病变时确定。当出现跟腱反射减弱、内踝振动感觉减弱（C128音叉<10秒）、主观症状（双侧下肢麻木、疼痛或感觉异常）或神经传导测试异常（即Baba分类1级或以上）时，即认为存在糖尿病神经病变。糖尿病肾病定义为尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g Cre或估算肾小球滤过率（eGFR）<30 ml/min/1.73 m2。心血管疾病被判断为存在于患有缺血性心脏病（如心绞痛和心肌梗死）、慢性心力衰竭以及脑血管疾病（如脑梗死）的患者中。
进餐顺序饮食习惯评估
受试者完成一份自填问卷，以调查其关于食物进食顺序的饮食习惯。受试者被要求选择以下四种饮食习惯之一：（1）先吃蔬菜（蔬菜优先），（2）先吃蛋白质（包括牛奶和酸奶）（蛋白质优先），（3）先吃碳水化合物（米饭、面包、面条等）（碳水化合物优先），或（4）无固定进食顺序（无顺序）。在一项针对糖尿病患者使用此问题的先前研究中，进餐顺序，特别是先吃蔬菜的习惯，被证明与日常生活活动能力（ADL）显著相关。
其他变量的测量
调查了年龄、性别、体重指数（BMI）（体重(kg)/身高(m)2）、吸烟习惯、饮酒习惯、运动习惯、糖尿病分类（1型和2型）、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）、高血压、血脂异常、孤独感以及糖尿病药物治疗。根据日本糖尿病学会的诊断标准，糖尿病分为1型和2型。在检查室测量收缩压和舒张压，高血压定义为收缩压≥130 mmHg，舒张压≥80 mmHg，或正在服用降压药。关于血脂，血脂异常患者定义为甘油三酯≥150 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇≥140 mg/dL，或正在服用降脂药物。使用修订后的加州大学洛杉矶分校孤独感量表（UCLA Loneliness Scale）评估孤独感。该量表包含三个项目，按照三点量表回答：很少（1分）、偶尔（2分）、经常（3分）。总分在3-9分之间计算，分数越高表示孤独感越强。在本研究中，遵循先前研究，我们将得分≥6分定义为有孤独感。既往研究报告称，孤独感与饮食平衡和ADL下降有关。
统计分析
将参与者分为四组（无进食顺序、蔬菜优先、蛋白质优先、碳水化合物优先），并记录其背景因素。连续变量使用方差分析法（多重比较采用Bonferroni法）进行比较，二分类变量使用卡方检验进行比较。以并发症作为因变量，进食顺序作为解释变量（以无进食顺序为参照），使用逻辑回归分析计算与进食顺序相关的血管并发症的比值比。根据先前研究和临床判断，调整的变量包括年龄、性别、BMI、糖尿病分类、糖尿病病程、HbA1c、运动习惯、吸烟习惯、饮酒习惯、孤独感、高血压、血脂异常和糖尿病药物。缺失数据的参与者被排除。基于先前研究，我们估计结果患病率约为20%，调整变量约15个，由此推断样本量约为800例。显著性水平（双侧）小于0.05。使用STATA 16.0版进行分析。
结果
共筛查了929名患者，其中832名被纳入分析，97名因进食顺序问卷和并发症数据缺失而被排除。分析中包含的832名患者的背景特征如表1所示。平均年龄为66（13.3）岁，57%为男性，平均HbA1c为7.5（1.1）%。结果显示，204名患者（24.5%）无固定进食顺序，438名患者（52.6%）先吃蔬菜，59名患者（7.1%）先吃蛋白质，131名患者（15.8%）先吃碳水化合物。与其他组相比，“蔬菜优先”组的平均年龄往往较低，男性比例较小，糖尿病病程较短，高血压患病率较低。
逻辑回归分析和森林图的结果分别如表2和图1所示。以无固定进食顺序者为参照，先吃蔬菜者患糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病和大血管疾病的调整后比值比分别为0.64（95%置信区间[CI]，0.41–0.98；P = 0.043）、0.80（95% CI，0.53–1.20；P = 0.289）、0.47（95% CI，0.30–0.71；P < 0.001）和1.28（95% CI，0.76–2.15；P = 0.351）。另一方面，当以进食顺序作为标准时，蛋白质优先组和碳水化合物优先组均未显示与各种并发症有显著关联。此外，对2型糖尿病患者进行的敏感性分析未发现与视网膜病变的关联，但确实揭示了“蔬菜优先”饮食与肾病风险降低之间存在关联（0.47 [95% CI，0.30–0.72；P = 0.001]）。
讨论
这项针对糖尿病患者的研究结果表明，“先吃蔬菜”的习惯与较低的糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险相关。据我们所知，这是首次在糖尿病患者中发现这些关联的报告。
先前对糖尿病患者的研究报告称，“先吃蔬菜”的习惯有助于抑制餐后高血糖，减少血糖波动幅度（平均血糖波动幅度，MAGE）这一血糖变异性的标志物，并抑制动脉粥样硬化。此外，最近的一份报告显示，最后吃碳水化合物（即在进餐早期吃蔬菜）改善了血糖高于目标范围时间（TAR）、低于目标范围时间（TBR）和在目标范围内时间（TIR）。这些结果表明，进餐时先吃蔬菜的做法可能有助于纠正餐后高血糖。在本研究中，通过对年龄、性别、偏好史、运动习惯和糖尿病治疗（这些因素已被证明与并发症相关）以及作为平均血糖水平控制指标的HbA1c进行多变量分析调整后，发现“先吃蔬菜”的习惯与较低的糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险相关。这表明，慢性高血糖和控制餐后高血糖等减少血糖波动，在管理糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病方面具有重要意义。
在本研究中，我们发现“先吃蔬菜”的习惯与糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险降低相关，但与糖尿病神经病变或心血管疾病无关。在先前对糖尿病患者的研究中，有报告称餐后高血糖（高血糖变异性）与糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病尤其密切相关。另一方面，关于餐后高血糖（高血糖变异性）与糖尿病神经病变和心血管疾病之间关联的印象并不一致。微血管并发症和心血管疾病的发病风险不仅因高血糖和血糖波动而增加，还因高血压、血脂异常、吸烟和肥胖等其他因素而增加。在这项研究中，尽管参与者年龄相对较大，且患有多重合并症、吸烟习惯和糖尿病，但只有大约一半的患者保持了运动习惯，表明存在众多的血管疾病风险因素。参与者中血管风险因素的共存可能解释了“先吃蔬菜”的饮食习惯与糖尿病神经病变或心血管疾病之间缺乏关联的原因。
“蔬菜优先”饮食习惯与并发症关联的潜在机制包括以下几点。餐后高血糖或血糖变异性增加被认为会诱导炎症细胞因子、氧化应激和胰岛素抵抗，从而导致血管并发症和器官损伤。“先吃蔬菜”的习惯已被证明可以纠正餐后高胰岛素血症，并且蔬菜中的芝麻素和膳食纤维已被证明可以促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的分泌。然而，该研究未测量患者的餐后血糖、炎症细胞因子或肠促胰岛素，需要进一步研究来解决这些因素。
如上所述，已有几项研究探讨了进餐顺序与抑制餐后高血糖之间的关联。然而，据我们所知，本研究首次确定了进餐顺序与糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病发生之间的关联。本研究的优势在于，它在调整了年龄、性别、BMI、偏好史和运动习惯（这些因素在先前研究中已被确定为与糖尿病血管并发症相关的因素）后，发现“先吃蔬菜”的习惯与较低的糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险相关。本研究中获得的临床发现包括：“先吃蔬菜”的习惯与糖尿病患者糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险降低相关，提示了“先吃蔬菜”习惯的重要性。“先吃蔬菜”的习惯被认为易于实施且保持率高。日本食物通常以“一汁三菜”的风格供应，包括米饭、汤和富含蔬菜的主菜。换句话说，日本饮食文化促进了“蔬菜优先”饮食习惯的实践，实施该习惯的可行性很高。从临床角度来看，一个依从性高、可以长期实施的“先吃蔬菜”习惯能够降低糖尿病患者的并发症风险，这一点至关重要。
本研究存在一些局限性。首先，本研究对象是专科糖尿病门诊就诊的患者，许多患者患有相对严重的糖尿病。因此，必须谨慎判断本研究的结果是否适用于血糖水平稳定或正在接受家庭医生诊疗的患者。第二，尽管本研究测量了教育背景、经济状况、饮食内容（总热量、营养分布）和体力活动强度，但未进行针对这些因素的调整分析。特别是，饮食内容可能影响了餐后血糖，进而可能影响了结果。分析中的另一个问题是回归分析中可能存在I类错误。因此，结果虽具有统计学意义，但必须谨慎解释。第三，确定糖尿病神经病变时纳入了下肢症状这一主观指标。因此，可能缺乏客观性，引发对有效性的担忧。第四，尽管本研究使用的进餐顺序问卷经过验证，但其可靠性尚未检验。第五，本研究中的运动习惯是使用简单的自填问卷测量的，这可能损害有效性。第六，样本量较小；特别是，蛋白质优先组和碳水化合物优先组的参与者数量有限，不能排除效能不足的可能性。最后，本研究是横断面的，因此难以推断因果关系。似乎有必要通过未来对糖尿病患者进行纵向研究来验证因果关系。
结论
这项针对糖尿病患者的研究结果表明，“先吃蔬菜”的习惯与较低的糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病风险相关。在降低糖尿病患者并发症风险方面，“先吃蔬菜”的习惯被认为是重要的。未来的前瞻性队列研究有必要解决上述局限性。
