2016–2020年口服避孕药引起的皮肤科和神经心理学副作用的比较

《Open Access Journal of Contraception》：Comparison of Dermatologic and Neuropsychological Side Effects of Oral Contraceptives, 2016–2020

本研究通过分析2016-2020年FDA和MEPS数据，比较了不同口服避孕药制剂的皮肤和神经心理副作用发生率，发现含左炔诺孕酮、诺美孕酮和屈螺酮的药物在痤疮、偏头痛、焦虑及抑郁方面发生率显著高于参考药（炔诺酮醋酸酯）。提示避孕药选择需结合患者共病情况以个性化用药。

　　

摘要

目的

许多患者寻求能够减轻共病症状负担的避孕药物。迄今为止，关于口服避孕药在皮肤和情绪相关副作用发生率方面的研究仍然有限。本研究的目的是比较不同口服避孕剂型在皮肤和神经心理副作用发生率上的差异。

患者与方法

我们利用了FDA不良事件报告系统（FAERS）和医疗支出面板调查（MEPS）的数据，分析了2016年至2020年间口服避孕药的主观副作用发生率，包括痤疮、偏头痛、焦虑和抑郁等。选择炔雌醇/炔诺酮作为参考药物，因为这是最古老且使用最广泛的复合口服避孕剂型。

结果

含有屈螺酮的避孕药在痤疮、偏头痛、抑郁和焦虑方面的发生率较高。含有左炔诺孕酮的避孕药在痤疮方面的发生率也较高，而单独使用炔诺酮的避孕药在焦虑方面的发生率也较高。

结论

口服避孕剂的配方可能会影响皮肤和神经心理症状。不同的孕激素可能会影响痤疮和焦虑的发生率，而对抑郁和偏头痛的影响较小。这些知识有助于根据患者的其他共病情况个性化选择药物。

关键词：

• 避孕
• 复合口服避孕药
• 副作用
• 心理
• 痤疮
• 偏头痛
• 焦虑
• 抑郁

引言

口服避孕药已被证明是安全有效的，已有超过半个世纪的历史，第一种口服避孕药于1960年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。与许多药物一样，其副作用是通过在普通人群中观察使用情况发现的。尽管长期使用和有多种选择，但关于副作用的认知仍然有限，尤其是在比较不同配方时。每种此类药物都有其特点，这可能会促使医生倾向于选择某种特定配方。然而，关于口服避孕药之间副作用的直接比较数据很少，特别是在皮肤和神经心理表现方面，这些症状更具主观性，且在医疗记录中难以准确记录。

研究表明，4-10%的口服避孕药使用者报告有情绪相关问题，如焦虑增加、易怒或情绪低落。在一些基于美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据分析中，当前使用口服避孕药（18-55岁）的人群中，重度抑郁症状的患病率为4.6%，而曾经使用或从未使用过口服避孕药的人群中这一比例更高。

这些发现与一些相互矛盾的证据并存。一些流行病学研究表明，口服避孕药使用者可能比非使用者具有较低的抑郁症状水平，但这可能是由于选择偏倚、先前的心理健康状况或其他混杂因素所致。此外，由于方法学限制（如样本量小、非随机设计或仅关注单一避孕剂型），确定因果关系较为困难。这种矛盾的情况——有些使用者出现痤疮或情绪恶化，而另一些使用者则报告改善或无变化——凸显了激素避孕效果的复杂性，以及现有数据不足以得出明确结论的局限性。

鉴于这些模糊性和方法学上的不足，本研究旨在对大量多样化的样本中的多种口服避孕剂型进行评估，特别关注皮肤和神经心理结果。通过这样做，我们希望提供关于痤疮、偏头痛、焦虑和抑郁等副作用的发病率、严重程度及其实际影响的更全面评估。

材料与方法

我们从FDA的不良事件报告系统（FAERS）获取了美国每种药物的副作用发生率数据。医疗支出面板调查（MEPS）用于确定每种药物的处方总数。这两个数据库均由美国政府维护，数据分析的时间范围为2016年1月至2020年12月。我们计算了每种药物的副作用发生率，并使用二元逻辑回归来确定比值比。

我们选择炔雌醇（EE）/炔诺酮（NET）作为参考药物，因为它是最早的复合口服避孕药，含有第一代孕激素。我们在两个数据库中查询了药物的品牌名和通用名。研究的药物包括EE/左炔诺孕酮（LNG）、EE/去氧孕酮（DSG）、EE/炔诺酯（NRG）、EE/屈螺酮（DRSP）、仅含炔诺酮的避孕药（NET）以及参考药物EE/NET。所有接受口服避孕药处方的患者都被纳入研究范围。表S1显示了每种配方中的孕激素类型、品牌名称以及研究期间的总处方数量。皮肤和神经心理结果包括痤疮、偏头痛、焦虑和抑郁。副作用由医疗提供者或患者报告。我们通过总处方数来计算副作用发生率，随后计算比值比。显著性标准为p<0.05。分析使用了Minitab（v19）和R（版本4.0.3；https://www.r-project.org/）统计软件。

结果

表1显示了每种药物配方每10万用户的皮肤和神经心理副作用发生率。统计结果显示，EE/LNG（OR 1.6）、EE/NRG（OR 2.3）和EE/DRSP（OR 2.8）的痤疮发生率相对较高。EE/DRSP的偏头痛发生率也较高（OR 2.7）。EE/LNG（OR 1.7）和EE/DSG（OR 2.0）的焦虑发生率较高，而仅含NET的避孕药（OR 0.3）的焦虑发生率较低。EE/DRSP的抑郁发生率较高（OR 3.2）。

表1 各药物配方与参考组炔雌醇（EE）/醋酸炔诺酮（NETA）的副作用发生率对比

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讨论

痤疮

第一代和第二代孕激素具有较高的雄激素活性，而第三代和第四代孕激素的雄激素活性较低。因此，预计第三代和第四代孕激素引起的痤疮较少。然而，之前的研究结果并不一致。例如，Samanta和Maiti（2022）的研究表明，口服避孕药可能会改善或加重痤疮，这反映了证据的矛盾性。正如预期的那样，第三代孕激素去氧孕酮对痤疮没有影响。然而，其他第三代和第四代孕激素（如屈螺酮和炔诺酯）的痤疮发生率较高。屈螺酮被认为是雄激素活性最低甚至具有抗雄激素作用的孕激素。痤疮发生率的增加可能是由于有痤疮病史的患者更常被开具含有屈螺酮的避孕药。值得注意的是，单独使用炔诺酮没有显著影响，这可能表明雌激素成分对痤疮的影响有限，但数据库报告可能存在选择偏倚。

偏头痛

目前尚不清楚哪些口服避孕剂特性会导致偏头痛。据信雌激素的撤退可能是引起偏头痛的原因之一，但这一机制尚未完全阐明。在我们的研究中，我们发现屈螺酮的偏头痛发生率高于参考组。这与全球的先前研究结果一致；例如，Ciarcia和Huckins（2024）也报告了含有屈螺酮的避孕药导致偏头痛发生率较高的现象，表明特定的孕激素成分可能引起神经心理副作用。另一种可能的机制是屈螺酮的盐皮质激素拮抗作用可能导致脑血管扩张，从而引发偏头痛。其他药物没有显示出差异，这表明雌激素成分的作用可能不像之前认为的那么重要。

焦虑

目前尚无关于孕激素对口服避孕药使用者焦虑症状影响的共识。我们注意到仅含炔诺酮的避孕药配方导致的焦虑较少。这可能表明雌激素成分在复合口服避孕药使用者中会增加焦虑。左炔诺孕酮和去氧孕酮也导致了焦虑的增加；原因尚不清楚，但Jaafar等人（2024）的报告也发现了类似的结果，他们指出焦虑效应因配方和患者基线特征而异。此外，仅含屈螺酮的避孕药（该药物被批准用于经前烦躁障碍PMDD）没有显示出差异。

抑郁

与焦虑类似，关于口服避孕剂哪些特性会导致抑郁症状的了解也很有限。在我们的研究中，唯一被FDA批准用于PMDD的含屈螺酮的避孕药与较高的抑郁发生率相关。这一发现与先前的报告一致，表明含有屈螺酮的口服避孕药可能与抑郁症状有关，但这可能是由于指示和处方偏倚导致的。

局限性

本研究的优势在于其在人群层面调查了特定的副作用。研究的局限性包括依赖于自愿的上市后报告，这可能存在偏倚。尽管每年有数百万患者使用这些药物，但每种副作用仅识别出了几百例。此外，未进行剂量分层，这可能会影响副作用的发生率和严重程度。数据库的结构也限制了我们控制某些混杂因素的能力，例如某些药物在具有特定共病的患者中更常被开具。需要进一步的研究来进一步了解我们发现的上市后趋势。

结论

本研究支持了关于不同口服避孕剂型副作用发生率的相关研究。在多种选择的情况下为患者选择药物时，医生通常会选择他们最熟悉的药物。然而，更好地了解口服避孕产品、其成分和潜在的副作用特征有助于个性化用药方案，从而可能有助于减轻患者的共病症状。

伦理审批

项目名称：2016-2020年口服避孕药的皮肤和神经心理副作用比较 快速IRB审批工具编号：R_tED4YNtRsxTYidz。

Albany Medical Centers IRB确定上述项目不符合45 CFR 46.102(e)和21 CFR 50.3(g)及56.102(e)中“人类受试者”的定义，因为研究活动不涉及获取、研究或分析活体的生物样本或信息。因此，该项目不属于“人类受试者”研究，无需IRB进一步审查或批准。

披露

所有作者在数据准备、收集、数据分析、手稿撰写和监督方面均做出了同等贡献。作者们在此项工作中没有利益冲突。