《Advanced Drug Delivery Reviews》：Stimuli-responsive nanodiamonds for precision pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug delivery applications
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纳米钻石（NDs）因其可调大小、定制表面化学和优异生物相容性，成为药物递送系统的理想载体。本文综述NDs的药代动力学与药效学关键影响因素，重点探讨pH、离子浓度、缺氧及酶响应的刺激响应NDs设计，以及光热双响应策略在靶向药物释放中的应用，指出优化尺寸分布和表面电荷对减少毒性、提高递送效率的必要性，并展望其在精准医疗中的未来潜力。
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伊朗设拉子（Shiraz）7178795844，西纳医疗生物化学技术有限公司（Sina Medical Biochemistry Technologies Co., Ltd.）研发部
摘要
纳米钻石（NDs）因其独特的物理化学特性（如可调尺寸、可定制的表面化学性质和出色的生物相容性）而成为药理学应用中多功能且有前景的纳米载体。这些特性使得纳米钻石在各种纳米医学和生物医学研究领域得到了广泛探索。尽管纳米钻石具有巨大潜力，但对其生物分布、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的全面理解仍然有限。本文系统总结了影响纳米钻石药代动力学和药效动力学特性的关键因素，并重点介绍了其在设计和功能化方面的最新进展。特别关注了能够对内源性触发因素（如pH值、离子浓度、缺氧和酶活性）以及外源性触发因素（如温度和光）做出响应的纳米钻石的开发。双重刺激响应策略的整合进一步扩展了纳米钻石在可控和靶向药物递送中的潜在应用。总体而言，这些进展凸显了纳米钻石作为下一代治疗平台的演变角色，其在提高药物递送系统的精确性和有效性方面具有巨大潜力。
引言
在过去十年中，基于碳的纳米材料的功能化已成为有机化学、生物学和材料科学交叉领域的一个活跃的研究方向。在这些材料中，纳米钻石粉末因其重要的生物特性而受到广泛关注[1]。纳米钻石具有出色的硬度、优异的电绝缘性能和高热导率[2]。这些特性，加上其超小的尺寸（通常直径在4到10纳米之间）以及富含碳sp2与sp3杂化键的有利比例，使其能够与生物系统紧密相互作用。纳米钻石的表面化学性质非常多样，可以通过共价或非共价键与许多生物分子结合[1]。纳米钻石是靶向药物递送和生物成像的理想平台[3]。重要的是，与其他基于碳的纳米材料相比，纳米钻石具有更好的生物相容性和较低的细胞毒性[4]。
另一方面，纳米钻石可以通过多种技术合成，包括高压高温（HPHT）合成、爆轰合成（DND）和化学气相沉积（CVD）方法[5]。值得注意的是，爆轰合成已成为大规模商业生产的主要工业方法。除了爆轰合成外，其他纳米钻石合成技术还包括CVD、超声合成、水热合成、激光轰击和电化学合成[6]。其他方法涉及石墨碳氮化物（C?N?）的HPHT分解，以获得纯钻石纳米颗粒（DNPs），以及乙醇蒸汽的解离或乙醇中的超快激光成丝[7],[8],[9]。
尽管经过纯化处理，纳米钻石的高表面能仍会导致聚集，这可能限制其分散性和生物可及性。因此，采用了超声波处理、珠辅助球磨、声波破碎、干介质研磨和盐辅助超声分散等方法来制备稳定的单分散纳米颗粒[10]。这些多样的合成策略为调节颗粒大小、纯度和荧光特性提供了灵活性，以满足各种生物医学和纳米技术应用的需求[5],[11],[12]。此外，表面修饰对于赋予特定功能并提高分散后的稳定性至关重要。常见的表面修饰方法包括羧基化、羟基化、氢化和氨基化。将纳米钻石转化为相关的碳纳米结构（如富勒烯钻石或碳洋葱结构），以及共价或非共价连接靶向配体或治疗分子，可以精确控制其与生物环境的相互作用。这些可定制的表面化学性质有助于提高胶体稳定性、细胞靶向性和治疗效果[10],[13]。
值得注意的是，最近的研究强调了纳米钻石在各种生物过程和治疗应用中的关键作用。这些应用包括生物传感、多模式成像、靶向药物递送、抗菌治疗和药物制剂。纳米钻石独特的物理化学性质和生物相容性使其成为推动多个生物医学领域诊断和治疗的强大工具[14],[15],[16],[18]。例如，由于纳米钻石能够穿透血脑屏障（BBB）将治疗因子输送到大脑并实现靶向释放，因此已被广泛研究作为脑部和中枢神经系统的纳米载体[19],[20],[21]。此外，一些研究人员还研究了纳米钻石作为药物载体的潜力。这些应用相对较新，需要更好地理解其药代动力学和药效动力学。除了纳米钻石的药代动力学和药效动力学外，合成后的表面修饰可以改变其大小和表面电荷，从而影响其药代动力学和生物分布[22],[23]。例如，将壳聚糖连接到纳米钻石上并进一步用三聚磷酸盐（TPP）稳定化，可以增强纳米钻石在细胞外的保留能力和细胞毒性[24]。纳米钻石还可以涂覆多种靶向分子（如配体和抗体），以实现针对特定器官、组织和细胞的靶向递送[25]。给药途径（如口服、皮内、腹腔内、静脉内或皮下注射）会显著影响荧光纳米钻石（FNDs）的功能和生物分布[26],[27]。此外，纳米钻石固有的机械性能使其在组织和支架工程中具有巨大潜力，因为它们容易形成适合支持细胞生长和组织再生的多种几何结构[28],[29],[30]。纳米颗粒能够递送多种药物，如核酸、小分子和蛋白质。此外，多种实验已经证明了纳米颗粒在体外具有良好的生物相容性。纳米钻石表面的特性使其具有强水结合能力，从而改善了分散性和延长了治疗效果的释放时间。所有这些特性表明，纳米钻石可作为癌症治疗和其他疾病的转化平台[31],[32]。此外，纳米钻石还表现出显著的机械强度和光学性能，以及广阔的特定表面区域和定制的表面性质[33]。
总之，纳米钻石的刺激响应性、多功能表面化学性质、多重载药能力和内在的生物相容性使其成为精确药代动力学、药效动力学和刺激响应性药物递送的先进平台。本文旨在全面总结该领域的最新进展，讨论当前面临的挑战，并概述将纳米钻石技术转化为临床药理学应用的未来方向。
纳米钻石的药理学
一般来说，纳米钻石的吸收受其电荷和表面涂层的显著影响。不同的物理化学特性（包括形状、颗粒大小、表面电荷和多分散性）对纳米材料的安全性、有效性、药代动力学、药效动力学和生物分布至关重要[34]。例如，尺寸在微米级的纳米钻石已被研究作为将药物递送到目标区域（大脑）的有效且新颖的工具。
纳米钻石的药代动力学
纳米钻石的药代动力学涉及吸收、分布、代谢和排泄四个方面，这些因素对其毒性和命运有较大影响。纳米钻石的体内评估与其给药途径相关。例如，在一项研究中，观察到某种尺寸的纳米钻石在注射后会在肝脏和肺部积累，而在肌肉、大脑、骨骼和胃等器官中的吸收量很少[38]。
纳米钻石的药效动力学
药效动力学（PD）是研究药物在体内或微生物及其他寄生虫体内的作用。实验上，可以通过多种方式研究药效动力学：在体外使用分离的细胞和组织；在体外使用之前接触过药物的动物细胞或组织；以及在体内观察动物接受药物后的反应。此外，任何给定药物的药效动力学都可以在不同水平上进行研究，从亚分子层面开始。
用于控制释放的刺激响应性纳米钻石
刺激响应性纳米材料能够通过响应特定的内部或外部触发因素，在目标部位精确控制治疗载药的释放。研究人员开发了先进的递送系统，以确保药物的可控和及时释放，并便于对病变组织的靶向和成像。内部刺激因素包括pH值的变化、氧化还原条件和酶浓度，而外部触发因素包括光和磁场[118]。作为对刺激敏感的纳米钻石...
联合疗法
联合疗法是指同时对患者施用多种治疗方法，目的是阻止耐药性的产生。不幸的是，并非所有联合疗法都能产生协同效应，因为某些肿瘤细胞的适应性会导致对多种治疗的耐药性。然而，联合疗法有可能阻止耐药性的发展，因为它们可以设计成使肿瘤必须独立适应每种治疗...
展望与未来
由于纳米钻石独特的物理化学性质，在药代动力学和药效动力学方面取得了显著进展。尽管在规避单核吞噬细胞系统（MPS）清除方面取得了进展，但进一步优化纳米钻石的大小分布和形态对于优化生物分布和最小化毒性至关重要。使用多种分析技术进行全面表征对于准确评估纳米钻石在生物系统中的大小和行为至关重要。关于纳米钻石与其他物质的相互作用的研究...
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：R.S.是QTsense公司的创始人，该公司致力于商业化基于钻石的量子传感设备。本文的主题与QTsense的活动无直接关联。
致谢
本工作得到了韩国国家研究基金会（NRF）的资助，该基金会由韩国政府（MSIT）提供支持（项目编号RS-2023-00208427），同时也得到了韩国大学的资助。此外，本研究还得到了韩国国家研究基金会（NRF）通过纳米与材料技术开发计划的支持，该计划由科学技术信息通信部（MSIT）资助（项目编号RS-2024-00407093）。
