《Advanced Drug Delivery Reviews》：NanoTAC in targeted protein degradation: Intelligent delivery platforms and synergistic therapeutic paradigms
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靶向蛋白降解（TPD）通过纳米技术（NanoTACs）结合解决传统TPD生物利用度低、组织选择性差等问题，增强精准性和疗效，应用于癌症、神经退行性疾病等，整合化学与纳米医学创新。
揭英倩|洪涛段|郑庆祺|杨宇昭|黄晓婉|史秉阳|张云娇
华南理工大学医学院，中国广州510006
摘要
靶向蛋白质降解（TPD）通过与传统内源性蛋白水解系统结合，催化消除致病蛋白，从而重塑了治疗策略。与传统抑制剂不同，TPD通过物理方式完全清除蛋白质，实现持久的靶点沉默，从而克服耐药机制并延长治疗效果。这种方法能够对以前“无法用药物作用”的实体（如转录因子和支架蛋白）进行药理调控，因为这些实体缺乏典型的结合位点。然而，现有的TPD平台（包括PROTAC和分子胶粘剂）在临床应用中仍受到生物利用度低、脱靶毒性和组织选择性不佳的限制。纳米颗粒辅助的靶向蛋白质降解剂（NanoTAC）通过将TPD的催化效率与纳米技术的空间精确性和可调性相结合，提供了一个有吸引力的解决方案。通过合理的纳米载体工程，NanoTAC克服了小分子降解剂的关键局限性，包括溶解度差、系统清除速度快和靶向性不足的问题，同时能够在最小程度结构修饰的情况下直接和选择性地降解致病蛋白。这种整合实现了生物分布、细胞摄取和释放动力学的可编程控制，以及传统方法难以实现的微环境响应性降解。除了作为递送载体外，NanoTAC还能主动招募降解机制，调节细胞内蛋白质稳态，并允许协同递送治疗性负载。新兴数据表明，它们能够在多种疾病模型中降解致癌驱动因子、抑制炎症信号传导并消除病理蛋白聚集体。本综述概述了NanoTAC的概念基础、设计原则和转化前景，将其定位为纳米医学、化学生物学和精准肿瘤学交叉领域的下一代平台。
引言
靶向蛋白质降解（TPD）是一种具有多种优势的变革性治疗策略，相比传统的抑制方法更具优势。通过将疾病相关蛋白的识别与内源性蛋白水解途径相结合，TPD能够彻底消除致病蛋白，而不仅仅是抑制其活性，这不仅增强了治疗效果，还延长了疗效，因为降解后的蛋白必须重新合成才能恢复功能。[1] TPD的一个关键优势在于它能够针对以前被认为“无法用药物作用”的蛋白。TPD试剂可以以足够的亲和力与目标蛋白的任何可接触表面结合，从而触发降解。这为调节非酶蛋白（如转录因子、支架蛋白和信号适配器）提供了前所未有的机会——这些分子实体是致癌网络的核心，但长期以来一直被认为无法通过药物干预。此外，TPD方法在克服药物耐药性方面具有特别的前景。破坏抑制剂结合位点的突变通常不会导致对TPD试剂的耐药性，因为降解过程不依赖于相同的结构约束。TPD分子的选择性也可以超过传统抑制剂，从而能够在同一蛋白家族内区分密切相关的异构体。最后，TPD的降解机制与抑制作用相比会产生根本不同的细胞效应，常常重塑下游信号传导和转录程序。这种靶蛋白的完全清除可以在癌症模型中产生更深入和持久的治疗效果。这一机制具有独特优势，包括能够消除缺乏典型结合位点的非酶支架和转录因子，从而拓宽了肿瘤学、免疫学、神经退行性疾病和传染病的治疗范围。[2] 在TPD领域，靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）和分子胶粘剂显示出巨大潜力，但其临床应用仍受组织选择性、生物利用度和体内系统毒性限制。
纳米颗粒介导的递送系统为解决传统小分子降解剂的固有局限性提供了有力框架，尤其是其生物利用度低、组织选择性不足和脱靶效应问题。我们将这种结合纳米颗粒的TPD技术称为NanoTAC，这是一种新型的工程纳米平台，旨在以更高的时空精确度递送和放大TPD效果。通过可调的物理化学性质和模块化功能化，NanoTAC可以优化药代动力学，在病变组织中增强积累，并协同递送治疗性物质，同时最小化脱靶效应。[3] 除了作为递送载体外，NanoTAC还引入了新的机制可能性，包括局部招募降解机制、控制降解剂的释放以及动态调节细胞内蛋白质稳态和功能性纳米降解剂。最新进展表明，NanoTAC在选择性消除实体肿瘤中的关键致癌因子、减弱异常炎症信号传导和清除神经退行性疾病中的病理聚集体方面具有临床潜力。[4] 这些成就凸显了NanoTAC作为下一代精准治疗蛋白降解平台的机制多样性和治疗前景。
在本综述中，我们阐述了NanoTAC介导的蛋白质降解的概念演变和技术进步，强调了定义这一新兴平台的关键设计原则、递送策略、应用和机制创新。我们进一步讨论了限制其临床应用的主要挑战，包括药代动力学复杂性、安全风险和监管考虑，并指出了NanoTAC整合纳米医学、化学生物学和精准医学进展的未来发展方向。
靶向蛋白质降解概述
TPD的出现标志着药物发现的一个根本性范式转变，重新定义了如何治疗致病蛋白。与传统的小分子抑制剂通过占据位点暂时抑制蛋白功能不同，TPD通过事件驱动的催化作用实现靶蛋白的完全和持续清除。这种从抑制到清除的机制转变极大地扩展了可用药的范围。
当前TPD技术的挑战
尽管TPD技术有潜力彻底改变药物发现，但许多挑战阻碍了大多数TPD试剂进入临床试验。其中一个挑战是PROTAC的相对较大分子量，这通常导致不良的药物特性，如水溶性差、高极性表面导致的不理想渗透性和低系统生物利用度。这些限制不仅源于其本身的物理化学性质
NanoTAC推动TPD的发展
如前文所述，尽管TPD已取得显著进展，但其临床转化仍面临重大挑战。克服与嵌合TPD分子相关的转化障碍，包括有限的细胞摄取、生物利用度低和脱靶效应，需要开发新的递送策略或新型降解剂，以确保TPD试剂的有效、位点特异性活性。NanoTAC为这些挑战提供了灵活的解决方案。
NanoTAC为TPD提供空间精确性
NanoTAC的出现标志着靶向蛋白质降解在概念和技术上的突破，有效克服了传统小分子降解剂的固有限制。通过将纳米技术支持的递送系统与蛋白质降解机制的分子精确性相结合，NanoTAC在细胞的不同空间区域靶向致病蛋白方面展现了巨大潜力，跨越了细胞内部
与化疗的结合
将NanoTAC技术与传统化疗药物结合是一种克服药物耐药性和增强抗肿瘤效果的有吸引力的方法。越来越多的NanoTAC药物已在多种疾病模型中进行了评估（表2），目前的努力主要集中在工程纳米载体平台上共递送PROTAC和细胞毒性药物，以实现机制上的协同作用。例如，PROTAC分子
NanoTAC技术的挑战
尽管基于NanoTAC的靶向蛋白质降解取得了显著进展，但仍存在一些未解决的挑战，这些挑战对临床应用至关重要。[98] 这些挑战涉及长期生物安全性、降解特异性的精确调控以及在复杂生物环境中的潜在脱靶效应。[99] 系统性地讨论这些问题对于提供平衡的观点和指导未来研究方向至关重要。
6.1 长期生物安全性和
人工智能在NanoTAC的研发和优化中的应用
人工智能（AI）与纳米技术的结合正在重新定义靶向蛋白质降解的概念和技术前沿。在这种新兴范式中，AI引导的NanoTAC代表了向智能、自适应和精准工程治疗系统的转变。通过结合数据驱动的分子设计和预测建模，AI使得NanoTAC能够以前所未有的时空控制力和降解效率进行合理构建
结论与展望
NanoTAC代表了靶向蛋白质降解演变的一个关键转折点，标志着催化PROTAC化学与纳米医学的结构可编程性和系统级功能的融合。与传统受物理化学限制、快速清除和组织 accessibility 差的小分子降解剂相比，NanoTAC平台提供了一个额外的架构层，实现了空间靶向和时间的
利益冲突声明
作者声明在本研究中不存在可能影响研究的财务冲突或个人关联。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（T2222014, 32571631, 82572394, 82202305, 82402452）、国家重点研发计划（2024YFA0918600, 2024YFA1212100）、广东省自然科学杰出青年团队项目（2024B1515040030）、广州市基础与应用基础研究（2024A04J5851）、广东省医学科学技术研究基金（A2025062）等项目的支持。
